Nieuwe testen die onthullen hoe foutieve eiwitstapeling plaatsvindt, vormen een belangrijke ontdekking waarmee op termijn wellicht medicijnen ontwikkeld kunnen worden tegen de ziekte van Alzheimer en andere prionziektes zoals bijvoorbeeld Creutzfeldt-Jacob.
Verkeerd vouwende eiwitten, die vervolgens gaan stapelen spelen een belangrijke rol in de ontwikkeling van hersenaandoeningen.

Ronald Boshuizen (universiteit van Utrecht) ontwikkelde nieuwe testen voor eiwitstapeling, zodat er beter inzicht wordt verkregen in de structuur van de gestapelde prioneiwitten. Met het verkregen inzicht ontwierp hij korte stukjes eiwit, waarmee de ongewenste stapeling gestopt kan worden.

Eiwitten zijn de bouwstenen en regelaars van een biologisch systeem. Alle eiwitten hebben een specifieke vorm om hun taken uit te kunnen voeren. In het ‘productieproces’van eiwitten zijn er meerdere systemen die er voor zorgen dat ze de gewenste vormen aannemen. Soms gaat dat niet goed en kan zich een ziekte ontwikkelen.

Prionen zijn foutief gevouwen versies van eiwitten die onder andere in het hersenweefsel voorkomen. Het eiwit in de verkeerd gevouwen vorm dwingt vervolgens het goed gevouwen eiwit in een foutieve vorm. Met als uiteindelijke gevolg: het afsterven van hersencellen.

Door de bevindingen van Boshuizen kunnen medicijnen ontwikkeld worden die deze foutieve stapeling kunnen blokkeren. Een opmerkelijk resultaat is dat de foutieve vouwing eerst gestimuleerd moet worden, voordat de stapeling van de foutief gevouwen eiwitten is te remmen met een speciaal daarvoor ontworpen stukje eiwit.

Indien deze aanpak van het stimuleren en remmen van een prionziekte klinisch effect heeft, kan zij ook toegepast worden bij andere (hersen)aandoeningen die veroorzaakt worden door foutief vouwende eiwitten. 

5 maart 2010 (eigen bewerking)

De beeldvormende techniek PET (positron emissie tomografie), die gebruikt wordt om stofwisselingsprocessen in het lichaam zichtbaar te maken, kan worden gebruikt om een vroege diagnose te stellen van de ziekte van Alzheimer.

Dat blijkt uit onderzoek waarop Nelleke Tolboom vrijdag promoveert aan het VU Medisch Centrum in Amsterdam. De ziekte van Alzheimer, de meest voorkomende vorm van dementie, kenmerkt zich door ophopingen van eiwitten in de hersenen.

Die eiwitplaques zijn op te sporen door een kleine hoeveelheid licht-radioactieve stoffen in het lichaam te brengen en de verspreiding ervan te volgen, zo blijkt uit de studie. Tot dusver kon de aanwezigheid van die eiwitophopingen pas definitief worden vastgesteld na de dood van de patiënt.

Volgens de promovenda kan met PET-technologie direct worden gezocht naar de eiwitten die breed gezien worden als een belangrijke oorzaak van de ziekte van Alzheimer. Andere methodes richten zich meer op de symptomen. Daardoor kan in de meeste gevallen pas een diagnose worden gesteld als de schade aan de hersenen al veel verder gevorderd is.

Door het gebruik van PET zou het voor patiënten met dementieklachten sneller duidelijk kunnen worden of zij de ziekte van Alzheimer hebben. Ook kan de techniek bijdragen aan efficiënter onderzoek naar medicijnen tegen de aandoening, waarvoor nu nog geen effectieve behandeling bestaat.
Nu worden potentiële middelen vaak ook getest op patiënten van wie de geheugenklachten een andere oorzaak hebben.

De eerste voortekenen van Alzheimer kunnen in de toekomst mogelijk worden opgespoord met een oogtest. Dat beweren Britse wetenschappers na een experiment met muizen.

De onderzoekers van het University College in Londen hebben een methode ontwikkeld om de dood van zenuwcellen in de ogen van muizen te detecteren.
Ze injecteerden een kleurstof in de ogen van dieren, die ervoor zorgde dat afstervende cellen een kleur kregen en zichtbaar werden. Sommige van de geteste muizen waren gezond, anderen hadden een vorm van de ziekte van Alzheimer.

Tijdens het experiment bleek al snel dat er in de ogen van de muizen met Alzheimer veel meer gekleurde puntjes ontstonden, dan in de ogen van gezonde dieren.

De resultaten van het onderzoek zijn gepubliceerd in het wetenschappelijk tijdschrift Cell Death and Disease.
Volgens de wetenschappers kan de methode met kleurstof in de toekomst mogelijk leiden tot een oogtest, waarmee voortekenen van Alzheimer ook bij mensen kunnen worden ontdekt.

De ziekte van Alzheimer begint door het afsterven van zenuwcellen in het brein. Maar die afbraak van cellen is in de hersenen erg lastig te ontdekken.
“Het is moeilijk om die gebeurtenissen in de hersenen te identificeren voordat er aanzienlijke schade is aangericht”, aldus hoofdonderzoekster Francesca Cordeiro in het Britse tijdschrift New Scientist.

De afbraak van zenuwcellen vindt echter ook plaats in de ogen. En daar blijkt de dood van de cellen nu dus veel gemakkelijker te detecteren. Een oogtest met kleurstof zou volgens de wetenschappers zelfs kunnen verraden in welke fase de ziekte van Alzheimer zich bevindt.

Bron: www.nu.nl

15 januari 2010

Fanatieke gebruikers van mobiele telefoons krijgen nu een extra argument om hun beltegoed duchtig aan te spreken.
Bij wetenschappelijke proeven met muizen bleek langdurige blootstelling aan de elektromagnetische straling van mobiele telefoons bescherming te bieden tegen de ziekte van Alzheimer en zelfs een heilzaam effect te hebben.
Onderzoekers uit Florida melden deze verrassende bevindingen in het medisch vakblad Journal of Alzheimer's Disease. Opmerkelijk is dat veelvuldig mobiel bellen in het verleden in verband werd gebracht met hersenkanker, iets wat nooit met harde bewijzen is gestaafd.

De proeven werden uitgevoerd met muizen die genetisch zijn ‘geprogrammeerd' om de ziekte van Alzheimer te krijgen. De diertjes werden in hun kooitjes zeven tot negen maanden tweemaal daags een uur blootgesteld aan een stralingsdosis vergelijkbaar met die van iemand die een gsm aan zijn oor houdt. De muizen die vanaf hun jonge volwassenheid deze straling ondergingen, presteerden later bij geheugen- en denktesten even goed als oude muizen zonder dementiestoornis. Bij oudere Alzheimermuizen die al geheugenproblemen hadden, kwam hun herinneringsvermogen weer terug als ze de gsm-straling ondergingen. Ook gezonde muizen kregen een beter geheugen.

De wetenschappers konden aantonen, dat door de gsm-straling schadelijk eiwitafval in de hersentjes van de Alzheimermuizen wordt opgeruimd. Dit eiwitafval brengt hersencellen grote schade toe en wordt als kenmerkend voor de ziekte van Alzheimer beschouwd. De onderzoekers menen dat hun bevindingen van belang zijn voor mensen, omdat ze in de stralingsdosis alsmede bij de geheugen- en denktesten de ‘menselijke factor' zo goed mogelijk probeerden na te bootsen.

Bron: Dagblad De Limburger, 7 januari 2010

Beeldvormende technieken, zoals MRI, zijn een steeds belangrijker middel voor een vroege diagnose van de ziekte van Alzheimer. Het volgen van weefselverlies in het gebied dat cruciaal is voor het geheugen (hippocampus) is een goede indicator voor het risico op de ziekte van Alzheimer. Daarnaast geeft het volgen van de vermindering van het totale hersenvolume door middel van MRI inzicht van het verloop van de ziekte. Deze resultaten blijken uit het onderzoek van Wouter Henneman, waarop hij op 27 november hoopt te promoveren aan VU medisch centrum.

Een vroege diagnose van Alzheimer kent twee aspecten; het onderscheiden van gezonde personen van patiënten met de ziekte van Alzheimer en het voorspellen en volgen van de snelheid waarmee de ziekte zich ontwikkelt.

Uit het onderzoek van Henneman blijkt dat MRI op verschillende momenten een uitstekend middel is om risico en verloop te meten in een vroeg stadium. Een vroege diagnose van de ziekte van Alzheimer is belangrijk om patiënten en hun omgeving vroegtijdig te kunnen voorbereiden op het verloop van hun ziekte. Daarnaast is het kunnen volgen van het verloop van de ziekte essentieel om de effectiviteit van nieuwe, nog te ontwikkelen medicijnen, te kunnen meten. Het onderzoek van Henneman leidde al eerder tot publicaties in het vooraanstaande blad ‘Neurology’.

De Internationale Stichting Alzheimer Onderzoek (ISAO) heeft voor de periode november 2009 - oktober 2012 een bedrag van € 898.870 beschikbaar gesteld voor onderzoek met betrekking tot de ziekte van Alzheimer en andere vormen van dementie. In het totaal steunt ISAO hiermee 9 verschillende wetenschappers bij het voortzetten of starten van een onderzoek. De onderzoeken vinden plaats in verschillende medische centra en instituten in Nederland.

ISAO draagt substantieel bij aan onderzoek naar de ziekte van Alzheimer in Nederland. Belangrijke steun gezien de impact die de ziekte op de patiënt en zijn omgeving heeft én het aantal mensen dat met de ziekte te maken heeft. Met de toenemende vergrijzing zal naar verwachting bovendien het aantal mensen met de dementie de komende decennia stijgen.

Prof. dr. Ron de Kloet, voorzitter van het bestuur van ISAO: ‘Mede door de vergrijzing kampen steeds meer mensen met symptomen van de ziekte van Alzheimer. Hoewel de ziekte ruim 100 jaar geleden is ontdekt, is er nog steeds geen medicijn beschikbaar. Zelfs de oorzaken van de ziekte zijn nog onbekend. Iedere euro die aan onderzoek wordt besteed, brengt ons hopelijk een stapje dichterbij. En dat is hard nodig gezien het toenemend aantal patiënten en de prognoses voor de toekomst.’ 

NB.
Voor een toelichting op de projecten verwijzen wij naar: 'onderzoekers' en vervolgens 'onderzoeksprojecten'.

ISAO, 11 november 2009

Uit onderzoek van het Alzheimercentrum VU Medisch Centrum te Amsterdam blijkt dat de verhouding tussen twee biomarkers in hersenvocht voorspelt hoe snel de ziekte van Alzheimer zich ontwikkelt.

Bij Alzheimerpatiënten met een lage waarde van deze verhouding ontwikkelt de ziekte zich sneller.

Biomarkers zijn eiwitten in hersenvocht, die gebruikt kunnen worden om de diagnose ziekte van Alzheimer met meer zekerheid te stellen. 

Het onderzoek werd uitgevoerd door Maartje Kester en is gepubliceerd in het vooraanstaande blad Neurology. 

De ziekte van Alzheimer verloopt bij de ene patiënt sneller dat bij de ander. Hoe beter het verloop voorspeld kan worden, hoe beter de patiënt en zijn omgeving zich daarop kan voorbereiden en maatregelen kan nemen.

De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende vorm van dementie. In Nederland is op dit moment bij ruim 200.000 mensen de diagnose 'dementie' gesteld.


Bron: Gezondheidsnet, 27 oktober 2009

Dagelijks je portie fruit eten is nog belangrijker voor je gezondheid dan experts eerst dachten. Dat blijkt uit recent onderzoek.

Wetenschappers analyseerden de eigenschappen van appels, perziken en nectarines. Zo ontdekten ze dat deze fruitsoorten vijf keer zoveel polyfenolen bevatten dan eerder was vastgesteld, meldt Het Laatste Nieuws. Professor Dr Paul Kroon: „De bacteriën in de darmen zetten deze polyfenolen om in stoffen die belangrijk zijn voor de gezondheid, ze stimuleren bijvoorbeeld de activiteit bij antioxidanten.”Het onderzoek bewijst dat deze stof ontzettend belangrijk is om mensen gezond te houden. Professor Kroon: „Polyfenolen gaan ontstekingen en kwaadaardige tumoren tegen. Daarnaast beschermen ze de cellen tegen beschadiging van vrije radicalen en voorkomen ze hart- en vaatziekten. Uit onderzoek blijkt ook dat deze stoffen het risico op Alzheimer aanzienlijk verlagen.”

Bron: Telegraaf.nl, 23 september 2009

Europese onderzoeksgroepen hebben drie risicogenen voor Alzheimer ontdekt. Deze genen, die al bekend waren en waarvan de onderzoekers ook weten voor welke stoffen deze gecodeerd zijn, blijken van invloed te zijn bij het aanmaken van een eiwit dat de beschadigingen in de hersenen van Alzheimerpatiënten teweegbrengt. Bovendien is één van deze drie genen betrokken bij het doorgeven van informatie tussen de hersencellen.

De onderzoekers melden in hun bevindingen dat het opmerkelijk is dat de cholesterolhuishouding een belangrijke rol schijnt te vervullen in het instandhouden van de gezondheid van de bloedvaten (lees: het tegengaan van ontstekingen) in de hersenen.

Professor Christine van Broeckhoven (Universiteit van Antwerpen) geeft aan dat gen-vindingen vaak van grote invloed zijn op het vervolgonderzoek. Daar kan nieuwe medicatie uit voortkomen en dit kan ook leiden tot preventieve mogelijkheden om de ziekte te bestrijden. Sedert 1993 zijn ‘honderden’ genen onderzocht.

Op grond van het bovengenoemde verband tussen de cholesterolhuishouding en gezonde bloedvaten zou, aldus de professor, al preventief gewerkt kunnen worden op het gebied van voeding en bestaande medicatie.

Het kan nog 5 tot 10 jaar duren voordat de huidige inspanningen zich vertalen naar een medicijn of een behandelmethode. De bedoeling is dan om de eerste fase van de ziekte met bijvoorbeeld 5 jaar te kunnen vertragen.

Bron: De Volkskrant, NOS en RTL, 8 september 2009

Wetenschappers hebben lang vermoed dat de ziekte van Alzheimer veroorzaakt wordt door een kleine proteïne: het zogeheten amyloïd β-proteïne (Aβ) . Dit proteïne klontert samen waardoor de plaques ontstaan die karakteristiek zijn voor deze ziekte. Maar recent onderzoek suggereerde dat het niet de plaques zijn die de ziekte veroorzaken, maar eerder kleine, een soort druifachtige Aβ-clusters. Deze clusters variëren in omvang en de relatie tussen de clusteromvang en het vermogen om zenuwcellen aan te tasten is nooit nauwkeurig bepaald.

Daar is nu verandering in gekomen. Door in het laboratorium verschillende grootten van Aβ-clusters te creëren die precies overeenkomen met de vormen in de hersenen van Alzheimerpatiënten, hebben neurologen van de UCLA vastgesteld dat de aantastingsintensiteit drastisch toeneemt indien de clusters groeien van twee naar drie naar vier Aβ’s. De onderzoekers melden ook dat, alhoewel de grote clusters voor meer beschadiging zorgen, deze relatief gering in aantal zijn. De kleinere clusters zijn in de grote meerderheid en daardoor zullen in totaliteit meer zenuwcellen afsterven. Deze zijn daarom interessant voor de ontwikkeling van nieuwe medicamenten.

Professor David Teplow meldt dat het proces om Aβ-clusters op een pure en precieze wijze te ontwikkelen en deze te kopiëren met de vormen in de hersenen van Alzheimerpatiënten, dit perspectief biedt om gedetailleerde studies te maken van hun structuren. Ook zal hierdoor de ontwikkeling van toekomstige medicijnen vereenvoudigd worden en waarschijnlijk ook meer rendement opleveren. Hij vult aan dat beter dan ooit tevoren, begrepen kan worden welke types van Aβ-structuren moeten worden bestreden met een nieuw soort medicijnen.

De onderzoekers bestudeerden het Aβ-molecuul, de chemische bouwsteen voor de structuren die de ziekte van Alzheimer veroorzaken. In de clusters zijn de moleculen als het ware omwikkeld; dit kan het best vergeleken worden met slechtwerkende klittenband. Dus een aantal moleculen kan zich samenbinden om grote clusters te vormen, maar ze vallen erg gemakkelijk uit elkaar.

Bron: Universiteit van California - Los Angeles (UCLA)

14 augustus 2009

Door de financiële steun van donateurs is ISAO in staat om wetenschappelijk onderzoek te subsidiëren en informatie te verschaffen over de ziekte van Alzheimer. ISAO heeft in 2009 al 21 onderzoeksaanvragen ontvangen; het gaat om 4 pilot beurzen, 8 standaard beurzen en 9 grote beurzen. Vorig jaar heeft ISAO 12 projecten kunnen financieren voor een bedrag van € 1,274 miljoen. Ook in 2009 hoopt ISAO minimaal eenzelfde bedrag aan subsidies te kunnen honoreren. Sinds 1994 heeft ISAO onderzoeksprojecten ondersteund voor een totaalbedrag van € 7,464 miljoen.

Bron: ISAO, 30 juli 2009

De Internationale Stichting Alzheimer Onderzoek (ISAO) heeft eind juli een mailing verstuurd aan haar donateurs. Deze mailing bestond uit twee acties. Halverwege de week ontvingen de donateurs een postkaart gevolgd door een brief met toelichting op zaterdag.

De gedachte achter deze mailing was om aandacht te vestigen op de ziekte van Alzheimer en de invloed van de ziekte op een patiënt. Helaas heeft de postkaart bij een aantal donateurs verwarring veroorzaakt. Dit is natuurlijk nooit de bedoeling geweest. ISAO betreurt de door haar veroorzaakte verwarring zeer en biedt haar welgemeende excuses aan, mocht deze postkaart bij u of uw omgeving voor ongemakken hebben gezorgd.

Om de vooralsnog ongeneeslijke ziekte van Alzheimer ooit te kunnen behandelen, moet je er zeer vroeg bij zijn, lang voordat de klachten zich aandienen. Maar hoe kun je de ziekte zien aankomen? 

Blussen op een moment dat er nog geen vlammetje is te bespeuren, hooguit wat smeulend materiaal. Zo stellen experts zich de bestrijding van de ziekte van Alzheimer in de toekomst voor. Nog voordat de duivelse aandoening zijn verwoestende werk in de hersencellen kan doen, moet je hem al lam leggen. „Wat kapot gaat, kun je niet meer maken. Een herstel van de dode hersencellen zit er niet in”, zegt Pieter Jelle Visser (klinisch epidemioloog, werkzaam aan het Alzheimer Centrum Limburg - Universiteit Maastricht - en de Vrije Universiteit in Amsterdam).

Hij doet met collega’s in negen Europese geheugenklinieken en met Europees geld onderzoek naar een test om de gevreesde ziekte - die nog steeds met vele raadselen is omhuld - in een pril stadium aan te tonen. Dit aan de hand van een analyse van het hersenvocht, een vloeistof die met een ruggenprik wordt ‘afgetapt’. Recent publiceerden ze hun bevindingen in twee wetenschappelijke bladen, waaronder Lancet Neurology.

Toeval of niet: het regent de laatste tijd studies over vroegtijdige Alzheimer-screening. Een van de opvallendste is die van onderzoekers in het Duitse Heidelberg: zij tonen aan dat in een vroeg Alzheimer-stadium de zogeheten reukkolf en reukbaan in de hersenen verschrompelen. Simpel gezegd: de reukzin verdwijnt, op een moment dat andere Alzheimer-stoornissen als geheugenklachten zich nog maar in geringe mate voordoen.

Toch is het dan rijkelijk te laat, meent Visser. De vlammen slaan al uit het pand. Voor een goede therapie moet je naar het moment gaan dat de kiem voor de ziekte van Alzheimer wordt gelegd. Dat gebeurt wanneer twee eiwitten in het hersenvocht ontsporen en in de hersenen klonters (plaques en kluwens) gaan vormen. Hierdoor gaan hersencellen dood of werken ze slecht. In de test die Visser en zijn Europese vakbroeders gebruiken, worden naar de sporen van beide eiwitten in het hersenvocht gezocht. De resultaten van hun studie? Ja, bij de grote meerderheid van de mensen die slecht in geheugentesten scoren, bleken inderdaad ‘Alzheimer-sporen’ vindbaar te zijn. Dat gold ook in iets mindere mate voor de mensen zonder geheugenlek, maar met andere ‘verstandsklachten’ als concentratievermogen en taalvaardigheid. Na drie jaar bleek duidelijk dat beide groepen geestelijk achteruit waren gegaan.

Visser benadrukt dat met de uitslag van de hersenvochttest alléén geen vroege persoonlijke Alzheimer-prognose kan worden gegeven. „Dan zou je daarnaast ook bepaalde testen over het geestelijk functioneren moeten afnemen. Je kunt zodoende alleen maar stellen dat iemand veel kans heeft op Alzheimer. Maar wanneer deze persoon ernstige stoornissen krijgt, is niet te zeggen.”

Bron: Dagblad De Limburger / Wil Gerritsen, 8 juli 2009

Amerikaanse wetenschappers hebben bewijzen gevonden dat koffie niet alleen Alzheimer kan voorkomen, maar tevens de ziekte kan genezen.

Wetenschappers van het Florida Alzheimer Onderzoekscentrum zijn tot deze bevindingen gekomen naar aanleiding van tests op muizen. Volgens onderzoeksleider Gary Arendash blijkt uit het onderzoek dat cafeïne een “levensvatbaar geneesmiddel” voor de ziekte van Alzheimer kan zijn en niet alleen goed is als preventief middel. Patiënten met Alzheimer hebben last van samenklonteringen van abnormale proteïnen in de hersenen. Cafeïne dringt volgens Arendash gemakkelijk door tot de hersenen en beïnvloedt daar direct het ziekteproces.

Vijf kopjes
Bij proeven op muizen vertoonde vijftig procent minder van deze proteïnen. Als gevolg hiervan ontwikkelden de diertjes een beter geheugen en versnelde het denkproces. Om hetzelfde effect bij mensen teweeg te brengen, zouden ze vijf kopjes koffie of veertien kopjes thee per dag moeten drinken, zo hebben de wetenschappers berekend. 

Bron: Sky News, 6 juli 2009

Naschrift ISAO: 
Uit bovenstaande dient te worden geconcludeerd dat aanvullende onderzoeken noodzakelijk zijn om te bezien welke effecten cafeïne kan hebben op het menselijk systeem, en meer bepaald dus ook op Alzheimer-patiënten.

Uit onderzoek van het VU Medisch Centrum te Amsterdam blijkt dat oudere Alzheimerpatiënten meer witte stofafwijkingen hebben dan niet dementerenden. Deze ontdekking biedt een ingang voor behandeling van de ziekte van Alzheimer. 

Het beeld van een schuifelende, voorovergebogen en soms incontinente oudere is niet onbekend. Deze klachten kunnen veroorzaakt worden door schade aan de kleine vaten in de hersenen, op een MRI-scan te zien als zogenaamde witte stofafwijkingen. 

Alida Gouw toont in haar promotieonderzoek aan dat via MRI de ernst van de witte stofafwijkingen te meten is, waarmee de ernst van de klachten voorspeld kan worden. Uit haar onderzoek blijkt ook dat oudere Alzheimerpatiënten meer witte stofafwijkingen hebben dan niet dementerenden. Deze ontdekking biedt een ingang voor behandeling van de ziekte van Alzheimer. 

Witte stofafwijkingen kunnen leiden tot geheugen-problemen, loopstoornissen, incontinentie, depressie en dementie. Gouw volgde met collega’s in elf centra in Europa drie jaar lang in totaal 639 patiënten. De patiënten ondergingen aan het begin en aan het eind van die drie jaar een MRI-scan van de hersenen. 

Gouw onderzocht de verschillende uitingen van schade aan de kleine hersenvaten die zichtbaar waren op de MRI-scan en hoe deze veranderden in de tijd en samenhingen met de klachten. Zij toonde aan dat hart- en vaatziekten een risico vormen voor het ontwikkelen van witte stofafwijkingen. Met de nieuwste technieken kon zij ook MRI-bevindingen vergelijken met daadwerkelijke microscopische weefselschade, waarmee nieuwe inzichten werden verkregen omtrent het ontstaan van de afwijkingen in de witte stof en de relatie met Alzheimer. 

De witte stof bevindt zich binnenin de hersenen. Aan de buitenkant van de hersenen zit de grijze stof, ofwel de hersencellen. Witte stof zijn de uitlopers van de hersencellen, waardoor de verschillende delen van de hersenen onderling verbonden zijn.
Bij de ziekte van Alzheimer is er sprake van schade in de grijze stof, maar het wordt steeds duidelijker dat ook schade aan de witte stof, die vaak het gevolg is van vaatschade, een belangrijke rol speelt. 

Bron: VU Medisch Centrum, 24 maart 2009

Het tempo waarin hersenweefsel in de hippocampus verloren gaat, voorspelt het risico op het krijgen van de ziekte van Alzheimer al in een vroeg stadium.

Veranderingen in het totale hersenvolume zijn pas te meten, als de ziekte al heeft toegeslagen. Dat blijkt uit onderzoek van dr. W. Henneman bij het VU Medisch Centrum in Amsterdam, dat heden is gepubliceerd in het vooraanstaande blad Neurology.

De hippocampus is een deel van de hersenen dat belangrijk is voor het geheugen. Om zijn gekromde structuur is het naar het zeepaardje (hippocampus) genoemd.
Henneman vergeleek bij meer dan 130 mensen scans van de hersenen aan het begin van zijn studie en anderhalf jaar later.

Snelheid

Het betrof zowel gezonde mensen als mensen met de eerste verschijnselen van de ziekte van Alzheimer en Alzheimerpatiënten zelf. Bij allen werd de snelheid gemeten waarin het volume van de hippocampus afnam.

In Nederland is bij bijna 200.000 mensen de ziekte van Alzheimer vastgesteld. Vermoedelijk zijn er ongeveer 60.000 mensen die aan dementie lijden, maar bij wie de ziekte nog niet is geconstateerd. Bij circa 12.000 patiënten sloeg de ziekte toe toen zij jonger dan 60 jaar waren.

Bron: ANP, 17 maart 2009 

Wetenschappers beweren dat de ziekte van Alzheimer sterk gerelateerd zou kunnen zijn aan een andere ouderdomsziekte, nl. type 2-diabetes.
Zij zeggen dat het toedienen van insuline, of een middel dat gevoeligheid voor insuline verhoogt, mogelijk baat kan bieden aan Alzheimerpatiënten.
De insuline zou de hersenen beschermen tegen de toxische eiwitten die bij de ziekte van Alzheimer de hersencellen aantasten.
De onderzoekers spreken over Alzheimer als diabetes-type 3.

Anders gezegd, de ziekte van Alzheimer zou beschouwd kunnen worden als een nieuw type diabetes. Tot deze conclusie kwamen wetenschappers van de Northwestern Universiteit (USA) en van de Universiteit van Rio de Janeiro (Brazilië). Hun studie werd gepubliceerd in het tijdschrift Proceedings of the National Academy of Sciences.
'Ons onderzoek toont aan dat de insuline de neuronen, die gevoelig zijn voor de ziekte van Alzheimer, kan beschermen tegen schade', zegt professor Klein van de Northwestern Universiteit.

Momenteel bestaan er twee types diabetes. Karakteristiek van type 1 is dat de pancreas geen insuline meer kan aanmaken. Bij type 2, of ouderdomsdiabetes, zijn sommige weefsels ongevoelig geworden voor de insuline, omdat er problemen zijn met de insuline-receptor.

’Type 3 doet zich voor op de plaats waar de insuline-receptor gelokaliseerd is in de hersenen. Insuline zou de vorming van de amyloïde eiwitten blokkeren, die typisch zijn bij het ontstaan van de ziekte van Alzheimer, zo bleek uit proeven met ratten’, aldus professor Klein. 

Personen met diabetes hebben in de regel een hoger risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer. Bovendien is algemeen bekend dat insuline invloed heeft op de werking van onze hersenen.

Experts zijn van mening dat deze vinding een reeks nieuwe mogelijkheden kan bieden voor nieuwe behandelmethoden van de ziekte van Alzheimer.

4 februari 2009
Bronnen: BBC en De Tijd.
Eigen bewerking ISAO

Een langdurige behandeling met Alzheimer-medicijnen kan de voortschrijding van de ziekte aanmerkelijk vertragen en een combinatietherapie (opgebouwd uit 2 verschillende soorten medicijnen) zorgt er zelfs voor dat patiënten langer in staat zijn om hun gewone dagelijkse activiteiten uit te voeren.
Dit bericht publiceerden onderzoekers van met Massachusetts General Hospital (MGH).
De resultaten van hun eerste lange termijnstudie aangaande het gebruik van Alzheimer-medicijnen bevestigen een mate van effectiviteit, die niet meteen waarneembaar zou zijn bij patiënten of hun familieleden.

De indruk heerste dat deze medicijnen alleen werkzaam zouden zijn bij bepaalde patiënten en ook slechts voor een bepaalde tijd. Eén van de problemen bij het beoordelen van het effect van deze medicijnen was dat de conditie van de patiënten in natuurlijk zin verslechterde. Hierdoor ontstond de indruk dat de medicijnen geen resultaat meer boekten. Deze studie toont aan dat de behandeling een lange termijneffect heeft.

Twee medicijnen zijn goedgekeurd voor Alzheimer-behandeling:
1. De zogeheten choline-esterase-remmers, die de afbraak van de neurotransmitter acethylcholine afremt.
2. Het medicijn memantine is het eerste van een 2e generatie-middel dat de werking van aminozuur-glutamaten regelt. Memantine wordt vaak in combinatie met de choline-esterase-remmers gebruikt.

De studieresultaten tonen verhoudingsgewijs duidelijke voortgangsverschillen binnen de onderzoeksgroepen. Degenen die gebruik maakten van de combinatietherapie toonden de geringste achteruitgang. Terwijl er gedurende gemiddeld 2,5 jaar data zijn verzameld, analyseerden de onderzoekers de informatie met een statistisch model dat
waarschijnlijkheidsuitkomsten voorspelt over een periode van 4 jaar.
Alhoewel het model uitging van behoudende voordelen in de toekomst, voorspelde het dat hoe langer patiënten de combinatietherapie ondergingen, hoe geringer hun achteruitgang zou zijn. Dat doet vermoeden dat deze behandeling de hersencellen zou beschermen tegen verdere beschadiging. Dit moet nog verder worden onderzocht.

Dr. Atri van de afdeling Neurologie van MGH meent dat verstrekkers van medicijnen aan patiënten duidelijk moeten maken, dat de voordelen van deze medicijnen op de langere termijn zichtbaar worden en niet tijdens de eerste maanden van de behandeling. Zelfs indien de symptomen verergeren hoeft dat niet te betekenen dat de behandeling geen effect heeft, omdat zonder therapie de achteruitgang waarschijnlijk groter zou zijn geweest.

Prof. John Growdon (van de afdeling Neurologie van MGH) legt uit:“Op grond van de resultaten van deze studie zou de behandelwijze van Alzheimer-patienten moeten veranderen. Choline-esterase-remmers zijn middelen die toegepast kunnen worden bij geringe of gemiddelde dementie, terwijl memantine effect heeft bij gevorderde dementie. Het lijkt er nu op dat het effectiever is om vanaf de start van de behandeling beide medicijnen voor te schrijven”

Bron: Massachusetts General Hospital, september 2008

In de media verschenen recent 2 berichten over eventuele Alzheimer-bloedtests. Beide onderzoeken richten zich  daarbij op de rol van eiwitten.  

1. Mogelijke bloedtest voor Alzheimer

Britse onderzoekers gaan naar mogelijkheden zoeken om Alzheimer door middel van een bloedproef aan te tonen. Dit zou de diagnose versnellen.
De onderzoekers van twee universiteiten in Nottingham gaan de eiwitten in het bloed van gezonde ouderen en dat van ouderen die lijden aan de ziekte van Alzheimer met elkaar vergelijken.
Zo hopen ze eiwitten te vinden die typerend zijn voor deze vorm van dementie.
Indien een beginnende vorm van Alzheimer simpelweg aangetoond zou kunnen worden in het bloed, kan de diagnose sneller gesteld worden. Hierdoor is het dan mogelijk om de behandeling eerder te starten. Hoe eerder kan worden begonnen met medicijnen, hoe meer effect deze hebben.
Bron: News-Medical.Net, september 2008

2. Stijging bèta-amyloid in bloed voorspelt dementie

De concentratie van het eiwit bèta 42-amyloid neemt toe, voordat mensen de ziekte van Alzheimer krijgen. En nadat de ziekte zich heeft geopenbaard, blijkt dat de hoeveelheid eiwit in het bloed afneemt.
Deze trend was eerder aangetoond bij proefdieren, maar bij mensen was dit nog nooit bewezen. Deze bevinding maakt de stap naar een bloedtest voor Alzheimer mogelijk, melden wetenschappers van de Universiteit van Columbia (New York).
De wetenschappers gebruikten voor de test specifieke anti-lichamen tegen de protofibrillaire vorm van bèta amyloid, die de bekende Alzheimer-plaques veroorzaken.
De bloedtest moet de diagnose Alzheimer minder belastend maken voor de patiënt, want tot nu toe was het eiwit alleen goed te meten met ruggenmergvloeistof.
Bron: Columbia University Medical Center, september 2008

Onlangs mocht ISAO 15 exemplaren van het boek “Zorgen voor een ander is zorgen voor jezelf” van de hand van Jessie van Loon verloten. De boeken werden beschikbaar gesteld door Uitgeverij Pearson Education.
Wij feliciteren de navolgende 15 winnaars:

- L. Ben Faleh, Eindhoven
- M. Bruyne-Nieuwstraten, Vlaardingen
- J. Daane, Bergen op Zoom
- A. Doornbos, Zuidhorn
- C. van Heeswijk, Helmond
- I. Jongbloets, Bilthoven
- S. v.d. Waal, Spijkenisse
- Z. Boerendonk, Delft
- M. Hoogmans, Roosendaal
- J. Speijers, Maarssen
- J. de Smit, Werkendam
- A. de Zwaan, Haarlem
- H. de Vries-van Staveren, Hardenberg
- A. Kuiper, Almere
- M. Jansen, ‘s-Gravenhage

Inmiddels hebben allen een exemplaar ontvangen.

Een ontdekking door Belgische onderzoekers geeft nieuwe hoop op een behandeling van hersenziekten als Alzheimer. Onderzoekers van de Vrije Universiteit Brussel (VUB) zijn er in geslaagd stamcellen van muizen te transformeren tot hersenschors. Het onderzoek is onlangs gepubliceerd in het tijdschrift Nature.

De hersenschors is de meest complexe structuur van de hersenen en de neuronen die ze vormen, zijn het doelwit van neurologische en psychiatrische ziekten, zoals epilepsie, Alzheimer en schizofrenie. Kennis van de werking van de hersenschors kan een sleutel vormen voor de ontwikkeling van gevorderde technieken in de behandeling van hersenziekten.

De onderzoekers hebben uit embryonale stamcellen diverse soorten hersencellen gekweekt in een labschaaltje. Deze cellen zijn vervolgens met succes ingeplant in muizenhersenen. Stamcellen zijn oercellen die zich kunnen specialiseren tot iedere lichaamsfunctie.
Kennelijk kunnen de cellen zelfstandig tot hersencellen uitgroeien, zonder de invloed van de hersenen. De onderzoekers concludeerden in Nature dat het specialisatievermogen ingebakken zit in de stamcellen.

De Belgische Alzheimer-specialiste prof. dr. Christine van Broeckhoven noemt het onderzoek een onbeschrijflijke vooruitgang. 'Dit komt neer op een verrassend goede benadering van hoe hersenschors zich in de werkelijkheid ontwikkelt. Op basis van dit onderzoek kan men talloze experimenten bedenken om te achterhalen hoe hersenschors werkt'
Een eerste groot voordeel: op gekweekte hersenschors kunnen zonder problemen nieuwe geneesmiddelen worden getest, zonder de ethische problemen van tests op proefpersonen.

Het VUB-team injecteerde de gekweekte hersencellen in de voorste hersenkwab van pasgeboren muizen. Na een maand stelde men vast dat de getransplanteerde cellen zich perfect in het brein hadden geïntegreerd, allerlei functies overnamen plus verbindingen legden met andere hersendelen.

Prof.dr. Paul Boon, die aan de Universiteit Gent hersenonderzoek met stamcellen leidt, is ook opgetogen, maar blijft voorzichtig. 'De nieuwe inzichten zullen nog niet direct tot nieuwe behandelingen van hersenziekten leiden. Het onderzoek is vooral interessant omdat het ons meer leert over de biologie en de ontwikkelingsmechanismen van stamcellen. We kunnen nog niet goed voorspellen hoe stamcellen zich gedragen als ze ingeplant worden. Dit onderzoek helpt ons misschien om de cellen beter onder controle te krijgen, zodat ze precies doen wat we willen.'

Bron: MediNews, De Standaard, De Gelderlander 
(19 augustus 2008)

Onlangs zijn belangrijke stappen voorwaarts gezet in de ontwikkeling van een product dat de voortgang van ziekte van Alzheimer kan tegengaan. Souvenaid is de naam van een nieuw voedingssupplement. Het middel zorgt ervoor dat bij patiënten met de ziekte van Alzheimer de communicatie tussen hersencellen wordt verbeterd.

Professor Philip Scheltens, directeur van het Alzheimer Centrum van de Vrije Universiteit in Amsterdam presenteerde deze doorbraak tijdens een Alzheimer-congres einde juli 2008 in de Verenigde Staten.

Het voedingssupplement bevat een speciale samenstelling van aminozuren, vitamines en omega-3 vetzuren.

Er werd gedurende een periode van ruim 10 jaar onderzoek verricht om te bepalen welke rol voedingsstoffen spelen bij neurologische aandoeningen. Het middel bleek niet alleen effectief te zijn bij dieren. Tijdens de vervolgstap werden klinische tests gedaan bij 212 patiënten met de ziekte van Alzheimer. Daarbij bleek dat er hoopvolle resultaten zijn voor personen waarbij de ziekte van Alzheimer zich in een beginstadium bevindt.

Voor alle duidelijkheid: met dit supplement kan de ziekte van Alzheimer niet worden genezen.
Aangezien de resultaten van het onderzoek nog zeer recent zijn, kan nog niet worden ingeschat òf en wanneer het product op de markt zal worden aangeboden.

De eerste onderzoeksresultaten bieden weliswaar perspectief, maar het is nog te vroeg om daaraan conclusies te verbinden. Er zal nog meer aanvullend onderzoek nodig zijn. In de loop van dit jaar zal het klinisch onderzoek een vervolgfase krijgen.


Bron: Medical facts, 31 juli 2008

Demente senioren die zich langdurig in goed verlichte ruimten bevinden, hebben minder last van depressies en een slecht humeur. Veel licht remt bovendien een verdere achteruitgang van de verstandelijke vermogens.

Dit blijkt uit een uitgebreid onderzoek van het Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen (NIN). Het gezaghebbende Journal of the American Medical Association (JAMA) berichtte onlangs over de resultaten.

Bij mensen met dementie raakt de biologische klok geleidelijk van slag, waardoor ze 's nachts slechter slapen. Extra licht zorgt ervoor dat de biologische klok minder snel uit evenwicht raakt. 

Het effect is vergelijkbaar met de verbeteringen die bereikt kunnen worden met de medicijnen die nu aan patiënten met de ziekte van Alzheimer worden gegeven. Maar licht heeft niet de negatieve bijwerkingen van medicijnen. 

Dr. Eus van Someren van het Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen volgde jarenlang bijna tweehonderd demente ouderen. De onderzoeksresultaten vormen volgens Van Someren een internationale doorbraak in de toepassingsmogelijkheden van de chronobiologie en zijn van grote maatschappelijke relevantie.

Deze relatief goedkope maatregel zal enerzijds leiden tot een verbetering van de kwaliteit van leven voor vele ouderen en van de andere kant tot een minder zware belasting voor veel verzorgers.

Bron: ANP / eigen bewerking

Wetenschappers hebben ontdekt, dat personen die NSAID’s (dat is de engelse afkorting voor non-steroïde ontstekingsremmers) als Ibuprofen, Aspirine en Naproxen gebruiken, 23 % minder kans hebben op de ziekte van Alzheimer dan degenen die nooit NSAID’s gebruiken. Het zou daarbij niet uitmaken welk type NSAID werd gebruikt.

Experts zijn momenteel met elkaar in discussie over de vraag of NSAID's met Ibuprofen effectiever zouden zijn dan de NSAID's waarin Naproxen en Aspirine aanwezig zijn.
De huidige theorie lijkt daarmee te worden ontkracht. Deze gaat er namelijk vanuit dat de NSAID-groep inclusief Ibuprofen meer effect zou hebben, lees: een verminderd risico op de ziekte van Alzheimer.

De verwachting was dat de NSAID-groep met Ibuprofen zich zou richten op een bepaald type plague in de hersenen van Alzheimer-patiënten. De resultaten van deze tests doen vermoeden dat er andere redenen moeten zijn waardoor deze medicijnen een kleinere kans op de ziekte van Alzheimer met zich meebrengen.

Studies suggereren dat ontstekingen in de hersenen bijdragen aan de schade die veroorzaakt wordt door de ziekte van Alzheimer.
De eerste inzichten duiden erop dat NSAID’s de voortgang van de ziekte in potentiële zin zouden kunnen vertragen. 

Naschrift:
Klinische tests hebben inmiddels aangetoond dat Naproxen, Rofecoxib en Celexofib de voortgang van de ziekte van Alzheimer niet vertragen. De proeven met Naproxen zijn inmiddels vanwege risicogevaar opgeschort. 

Bron: American Academy of Neurology

Voor het eerst is het mogelijk om de activiteit van hersenen in rust duidelijk te meten en zichtbaar te maken. Uit onderzoek blijkt dat in een rustsituatie bij iedereen dezelfde gebieden in de hersenen actief zijn en dat dit netwerk -ook als er geen taak wordt uitgevoerd- zeer actief blijft. Opvallend is dat bij de ziekte van Alzheimer de activiteit van de hersenen in rust juist afneemt; de hersencellen communiceren minden samenhangend.
Dit geeft belangrijke aanknopingspunten voor een vroege diagnose van de ziekte van Alzheimer, omdat een veranderde hersenfunctie voorafgaat aan veranderingen in de structuur van de hersenen.
Dit blijkt uit het onderzoek van Jeske Damoiseaux, die op 20 mei aan VU medisch centrum promoveert.

Al een aantal jaren is het mogelijk met functionele MRI (fMRI) hersenactiviteit zichtbaar te maken als er opdrachten uitgevoerd worden.
Horen, zien, bewegen en geheugen hebben allemaal hun eigen plek in de hersenen.
Tot op heden was niet bekend wat er in de hersenen gebeurt als er geen taken uitgevoerd worden en welke delen dan actief zijn. De onderzoekster past in haar onderzoek een nieuwe analysetechniek toe, waarmee de rustactiviteit van de hersenen in beeld kan worden gebracht.

Het belang van het onderzoek is vooral gelegen in het feit dat zowel bij normale veroudering als bij de ziekte van Alzheimer de ruststand van de hersenen minder actief wordt.
Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer is de vermindering van activiteit echter in andere delen van de hersenen te zien. Dit betekent dat de ziekte van Alzheimer en normale veroudering verschillende effecten hebben op de hersenen. De ziekte van Alzheimer is niet een versnelde vorm van ouder worden.
Mogelijk kan met deze techniek in een vroeg stadium onderscheid gemaakt worden tussen normale veroudering en een beginnende ziekte van Alzeheimer

Bron: VU medisch centrum Amsterdam

België telt ca. 85.000 Alzheimerpatiënten en elk jaar komen er bijna 20.000 nieuwe gevallen bij. De oorzaak van deze spectaculaire stijging ligt bij de toenemende vergrijzing van de bevolking. Helaas blijft het onduidelijk welke verouderings-processen precies aan de basis liggen van deze spectaculaire toename in het voorkomen van de ziekte.

Wetenschappers verbonden aan de K.U.Leuven ontdekten een belangrijke moleculaire link tussen de ziekte van Alzheimer en het ontstaan van de typische plaques in de hersenen van Alzheimerpatiënten. Deze vinding is een belangrijke doorbraak in het onderzoek naar de oorzaak van de ziekte van Alzheimer.

Amyloïde plaques

De ziekte van Alzheimer gaat gepaard met amyloïde plaques -dit zijn abnormale ophopingen van eiwitfragmenten- die zich in de hersencellen vormen. Voor de familiale vorm van de ziekte van Alzheimer (minder voorkomende vorm) ontrafelden Bart De Strooper en andere onderzoekers reeds enkele jaren geleden het proces waardoor deze plaques ontstaan. Hierbij speelt y-secretase -dat eiwitten op een specifieke plaats knipt- een belangrijke rol. Maar soms knipt het secretase fout, waardoor een bijproduct ontstaat en zo plaques worden gevormd. Bij de meest voorkomende vorm van de aandoening vindt men dezelfde soort plaques terug, maar is over hun ontstaansmechanisme nog maar weinig bekend.

BASE1 of β-secretase

Bij patiënten met de meest voorkomende vorm van de ziekte van Alzheimer vertonen de hersencellen een toename van het eiwit BASE1 of β-secretase. Wetenschappers hebben in samenwerking met buitenlandse experts de oorzaak van deze toename onderzocht. Daartoe onderzocht men de expressieprofielen van bepaalde microRNA’s. Dit zijn korte stukken RNA die de aanmaak van eiwitten reguleren. Bij patiënten met een toename van het eiwit BASE1 werd een significante vermindering vastgesteld van miR-19a en miR-19b-1. Deze vaststelling suggereert de mogelijke rol van bepaalde miRNA’s in de toename van BASE1 en in de vorming van plaques in de hersenen van patiënten met de ziekte van Alzheimer.

Dit onderzoek biedt mogelijk uitzicht op een betere diagnostische test. Het tijdig voorschrijven van bepaalde geneesmiddelen tegen de ziekte van Alzheimer leidt immers tot een betere respons en daarom een betere levenskwaliteit van de patiënt.
Anderzijds rijst de vraag of deze microRNA’s in de toekomst  de basis kunnen vormen van een nieuw geneesmiddel.

Bron : KU Leuven

Het begint met enige vergeetachtigheid. Maar op een gegeven moment heeft een patiënt met de ziekte van Alzheimer geen idee meer welke dag het is of wat er een uur geleden is gebeurd. Het kan zelfs zo ver gaan dat naaste familieleden niet meer herkend worden. Zowel voor de patiënt als voor de betrokkenen is deze ziekte dus heel ingrijpend.

De ziekte van Alzheimer is een vorm van dementie, waarbij de zenuwcellen in de hersenen worden aangetast. Deze beschadigingen beginnen met de vorming van plaques. Dit zijn ophopingen van het eiwit amyloïd tussen de zenuwcellen. Gevolg daarvan is, dat deze cellen geen berichten meer aan elkaar kunnen doorgeven.

Na verloop van tijd worden ook de zenuwcellen zelf aangetast. In de cellen vormen zich de zogenaamde tangles. Dit zijn kluwen van het eiwit tau die zich in de zenuwcel nestelen en zo het functioneren van deze cel onmogelijk maken. Het menselijk afweersysteem komt in actie om deze plaques en tangles aan te pakken. Maar het vernietigt hierbij helaas ook gezonde zenuwcellen.

De onderzoekers vermoeden dat er in het afweersysteem van Alzheimer-patiënten van de stof cytokine TNF-alpha een te grote hoeveelheid in de hersenen aanwezig is. Dit is volgens hen de belangrijkste oorzaak van de klachten. De logische oplossing van dit probleem zou daarom zijn: een vermindering van de hoeveelheid TNF-alpha in de hersenen van deze personen.

Het geneesmiddel dat hierbij zou kunnen helpen is al langere tijd bekend en heet Etanercept (in Nederland ook bekend onder de naam Enbrel). Dit is een ontstekingsremmer die in 1998 voor het eerst werd toegepast bij mensen met reuma. In onderzoek werd dit medicijn toegediend middels een injectie laag in de nek. Op die manier bereikt de werkzame stof de hersenen het snelst.

Er zijn in totaal vijftig patiënten met Etanercept behandeld gedurende dit onderzoek. Al deze mensen vertoonden gelijkbare verbeteringen. Daarom is er in het onderzoeksrapport voor gekozen om de vooruitgang van één van de patiënten uitgebreid te beschrijven.

Vóór de behandeling had deze patiënt geen idee welke dag, welke maand en zelfs welk jaar het was. Ook kon hij (na veelvuldige introductie) de namen van de onderzoekers niet noemen. De enige dieren die hij in 60 seconden wist te bedenken, waren een hond en een kat. Verder kon hij simpele sommen als 29+11 niet oplossen.

Tien minuten na behandeling wist de man te melden dat hij in California was en wist hij de namen van de onderzoekers. Hij wist negen afbeeldingen te benoemen (tegen één voor behandeling) en het totaal aantal dieren kwam nu op vijf. Het maken van berekeningen was echter niet verbeterd.

De behandeling werd wekelijks herhaald gedurende een periode van zes maanden. Familie van de patiënt bevestigde dat het effect van de behandeling de hele week door bleef werken. Er waren meer gesprekken, de patiënt gaf sneller antwoord op vragen en over het algemeen was hij rustiger dan voor de behandeling.

De wetenschappers hebben vertrouwen in het op grote schaal toepassen van deze behandeling. Vooral doordat Etanercept zo specifiek werkt en het effect zo snel zichtbaar is.

Verder onderzoek is zeker nodig, omdat nog niet duidelijk is waarom dit middel zo goed werkt.

Bron: Kennislink.nl

Zenuwcellen blijken veroorzakers te kunnen zijn van verschillende hersenziekten als de ziekte van Alzheimer of Parkinson. Tot nu toe werd aangenomen dat zenuwcellen een passief slachtoffer zijn van speciale immuuncellen, de microglia. Deze laatste spelen een belangrijke rol bij ernstige verstoringen van het brein, die het begin van een hersenziekte kenmerken.
Nu is gebleken dat zenuwcellen zelf ook voor hun afbraak kunnen zorgen. Dit blijkt uit een artikel van hoogleraren Medische Biologie K.Biber en E.Boddeke van het Universitair Medisch Centrum Groningen in het gerenommeerde wetenschappelijk tijdschrift `Trends in Neuroscience´, dat onlangs is verschenen.

Veel hersenziekten als de ziekte van Alzheimer, Parkinson en Multiple Sclerose, zijn nog steeds nauwelijks behandelbaar. Zij worden veroorzaakt door of zijn het gevolg van een heftige ontsteking in het brein. Om de ziekte te behandelen, worden tot nu toe vooral pogingen gedaan om het immuunsysteem in de hersenen te remmen. Op basis van onderzoek gedurende de laatste tien jaar beschikt men over meer kennis van de functies van deze immuunsystemen.
Het immuunsysteem in de hersenen blijkt ook een belangrijke rol te vervullen in het dagelijks onderhoud van de hersenen. Hiervoor heeft het brein een speciale immuuncel, de microglia, die continu zijn omgeving screent en schade kan voorkomen. Naast deze onderhoudsfunctie spelen de microglia echter ook een belangrijke rol bij ernstige storingen van het brein. Door bepaalde prikkels uit de omgeving kan deze cel aangezet worden om schadelijke stoffen te produceren, die het begin van een hersenziekte kenmerken.

Actief

De zenuwcel is het doelwit van deze geactiveerde microglia. Tot nu toe werd de zenuwcel als een passief slachtoffer van microglia beschouwd. In het artikel in Trends in Neurosciences laten K.Biber en collega’s zien dat dit niet waar is. In het artikel gaat hij in op de recente bevindingen dat zenuwcellen een actieve en centrale rol spelen in de controle van microglia. Zenuwcellen kunnen echter zowel de ondersteunende als ook de schadelijke functies van microglia overnemen. Dit betekent dat ze zelf voor hun eigen afbraak kunnen zorgen. Zenuwcellen zijn daarom ook te beschouwen als ontstekingscellen. Dit betekent dat de zenuwcel zelf aan het begin staat van een hersenziekte. De zenuwcel is dus eerder als de initiatiefnemer te beschouwen, dan alleen maar als slachtoffer van schadelijke effecten van andere cellen.

Deze revolutionaire bevinding kan een impuls geven aan nieuw onderzoek naar een effectieve behandeling van hersenziekten. Dit onderzoek dient zich dan vooral te richten op de exacte werking van zenuwcellen, op de manieren waarop het gedrag van zenuwcellen te beïnvloeden is en op de communicatie tussen de microglia en de zenuwcellen. De toekomstige uitkomsten van dit soort onderzoek zouden er toe kunnen leiden dat de microglia-cellen zodanig gestuurd kunnen worden, dat afbraak voorkomen kan worden. Dit onderzoek juist naar fysiologie van het brein, kan uiteindelijk leiden tot nieuwe therapievormen van hersenziekten.

Bron : Universitair Medisch Centrum Groningen

Een nieuw ontwikkelde bloedtest uit Amerika kan het risico op de ziekte van Alzheimer vaststellen. Dit kan zelfs 6 jaar voordat de eerste verschijnselen van deze dementie opkomen. De test zou een zekerheid hebben van 90%.

Momenteel is het bij levende pesronen moeilijk vast te stellen of milde geheugenproblemen duiden op Alzheimer. Nu wordt Alzheimer alleen vastgesteld als de geheugenproblemen geen andere oorzaak kunnen hebben. Eigenlijk kan pas na het overlijden -via autopsie- de diagnose Alzheimer met 100% zekerheid gesteld worden. De nieuwe bloedtest, ontwikkeld door wetenschappers van Stanford Universiteit, kan hier verandering in brengen.

De test bekijkt veranderingen in ‘communicatie-eiwitten’ die in het bloed voorkomen. De hersencellen van patiënten met Alzheimer communiceren op een andere manier met elkaar, dan in het gezonde brein. Voor het onderzoek vergeleken de wetenschappers vijf hersenen van gezonde proefpersonen met vijf hersenen van mensen met Alzheimer. Zij keken naar het aantal aanwezige eiwitten in het bloed van 120 verschillende eiwitten. Hieruit bleek dat van bepaalde eiwitten er veel meer of minder aanwezig waren bij de twee groepen. Achttien specifieke eiwitten blijken aan Alzheimer verbonden te zijn.

Deze eiwitten zijn betrokken bij de productie van nieuwe bloedcellen. De onderzoekers denken dat er iets mis is met de productie van sommige bloedcellen, waardoor ze de eiwitophopingen -typerend voor Alzheimer- niet kunnen opruimen. Verder onderzoek is nodig om deze bloedtest in de praktijk te brengen.

Bron : Gezondheidsnet.nl

Rokers hebben een grotere kans op het krijgen van de ziekte van Alzheimer of dementie dan mensen die niet (meer) roken. Dit concluderen onderzoekers van het Erasmus MC in het wetenschappelijk tijdschrift Neurology.

De resultaten zijn gebaseerd op het grootschalige Rotterdamse ERGO bevolkingsonderzoek van het Erasmus MC. Daaruit bleek dat mensen die tijdens deze studie rookten 50 procent meer kans hadden op het ontwikkelen van dementie dan mensen die nooit hadden gerookt of waren gestopt met roken.

Volgens onderzoekster prof. dr. Monique Breteler van het Erasmus MC kan roken op diverse manieren het risico op het ontstaan van dementie beïnvloeden. Zo vergroot roken het risico op aandoeningen van de bloedvaten in de hersenen.
Ook kan dementie voortkomen uit oxidatieve stress. Deze vorm ontstaat wanneer het lichaam te veel vrije radicalen bevat, die een restproduct zijn van chemische reacties in het lichaam.
Bij rokers komt oxidatieve stress veel meer voor dan bij niet-rokers. En bij de ziekte van Alzheimer is ook sprake van toegenomen oxidatieve stress.

Anti-oxidanten in het voedsel kunnen het aantal vrije radicalen verminderen. Volgens Breteler tonen studies echter aan dat rokers minder anti-oxidanten tot zich nemen dan niet-rokers.

De onderzoekers maakten ook nog onderscheid naar personen die wel een gen bezitten dat het risico op Alzheimer vergroot -het zogenoemde APOE4-gen-  en personen die dat gen niet bezitten. Opvallende uitkomst is dat personen die dat gen wel bezitten en tevens roken geen verhoogde kans hadden op het ontstaan van Alzheimer. Personen die dat gen niet bezitten en wel roken bleken daarentegen een 70 procent hogere kans te hebben op het ontstaan van Alzheimer dan personen zonder dat gen die niet (meer) roken.

Bron : Erasmus MC Rotterdam

Nieuwe onderzoeksgegevens bieden hoop op een vaccin tegen de ziekte van Alzheimer. Het vaccin zou het immuunsysteem beschermen tegen de ophoping van bèta-amyloïde die typisch is voor de ziekte van Alzheimer.

Het idee van een vaccin is niet nieuw. Aan het begin van dit decennium werden al tests uitgevoerd met een vaccin dat eerder toegediend werd aan muizen. Maar het onderzoek moest snel worden stopgezet omdat er ernstige neveneffecten vastgesteld werden.
Daarna volgden nog meer studies, maar de nieuwe aanpak van een Amerikaans team onder leiding van arts William Nikolic biedt meer hoop.
De ziekte van Alzheimer gaat vooral gepaard met onomkeerbare geheugen- en verstandelijke stoornissen. Deze bemoeilijken het verrichten van dagelijkse activiteiten en brengen de zelfstandigheid van de patiënten in gevaar.
Deze ziekte wordt gekenmerkt door de progressieve aftakeling van de zenuwcellen. Het mechanisme dat tot die aftakeling leidt is het ontstaan van plaques. Deze bestaan uit bèta-amyloïde proteïnen of eiwitten. De eiwitophopingen tasten de neuronen aan en zo ook de verstandsfuncties. Die kennis leidde bij wetenschappers tot het idee om een vaccin te ontwikkelen dat de bewuste proteïnen afbreekt.
Er kwam een testvaccin: het resultaat van een nieuw procédé. Het wordt via de huid toegediend en het effect ervan werd op de immuniteit bij muizen uitgetest. De muizen kregen het testvaccin tien keer toegediend, eerst één keer per week en daarna om de vijftien dagen en dat gedurende vier maanden. Immuniteit werd vastgesteld vanaf de vierde week van de behandeling en ze bleek specifiek gericht te zijn tegen het bèta-amyloïde. Bovendien bleef ze bij de muizen levenslang aanhouden. De vaccinatie werd uitgevoerd bij transgene muizen die vanaf hun achtste levensmaand de plaques ontwikkelden die zo typisch zijn voor de ziekte van Alzheimer. Dankzij de immunisering werden de eiwitophopingen gereduceerd en vertoonden de muizen geen neveneffecten.
Ook dat laatste punt is goed nieuws. Het betekent dat het zinvol is om het testvaccin te blijven onderzoeken. Als de resultaten van het in vitro onderzoek gunstig zijn en blijven, kan een test bij mensen overwogen worden.

De ziekte van Alzheimer komt voor bij meer dan 6% van de 65-plussers en bij een derde van de 85-plussers. Vanwege de vergrijzingsgolf is de verwachting dat de veroudering van de bevolking nog fors zal toenemen.

26 december 2006
Een genvariant die verband houdt met een zeer lange levensduur — 90 jaar en ouder — dient ook om zeer oude mensen helder te doen denken en hun herinneringen intact te houden, dat zegt een nieuw onderzoek dat uitgevoerd is door wetenschappers van het Albert Einstein College of Medicine van de Yeshiva University. Hun bevindingen worden gepubliceerd in het nummer van 26 december 2006 van Neurology.
De onderzoekers, die geleid werden door dr. Nir Barzilai, directeur van het Institute for Aging Research van het Albert Einstein College, onderzochten 158 mensen van Asjkenazisch Joodse (Oost-Europese) herkomst die 95 jaar of ouder waren. In vergelijking met bejaarde proefpersonen die die genvariant niet hadden, hadden diegenen die ze wel hadden op basis van de standaardtest voor cognitieve functie twee maal zoveel kans om een goede hersenfunctie te hebben.
Later valideerden de onderzoekers hun bevindingen op een onafhankelijk manier bij een jongere groep van 124 Asjkenazim van 75 tot 85 jaar die ingeschreven waren voor de Einstein Aging Study onder leiding van dr. Richard Lipton. Binnen die groep hadden diegenen die geen dementie ontwikkelden tijdens de follow-up vijf keer meer kans om het gunstige gentype te hebben dan diegenen die dementie ontwikkelden.
Dr. Barzilai had voordien samen met zijn collega's aangetoond dat die genvariant mensen helpt om uitzonderlijk lang te leven en blijkbaar van de ene generatie aan de volgende kan worden doorgegeven. Die genvariant, die gekend is onder de naam CETP VV, wijzigt de cholesterolesterproteïne. Die proteïne beïnvloedt de omvang van "goede" HDL-cholesterol en "slechte" LDL-cholesterol, die verpakt zijn in lipoproteïnepartikels. Honderdjarigen hadden drie keer meer kans om CETP VV te hebben in vergelijking met een controlegroep die representatief was voor de algemene bevolking en hadden ook aanzienlijk grotere HDL- en LDL-lipoproteïnen dan de mensen in de controlegroep.
Onderzoekers denken dat grotere cholesterolpartikels minder geneigd zijn om zich in bloedvaten te nestelen. Vandaar dat mensen met het CETP VV-gen (en de grotere cholesterolpartikels die ze produceren) minder risico lopen om een hartaanval of een beroerte te krijgen, wat hun ongewoon lange levensduur zou kunnen verklaren.
De bevindingen van dat nieuwe onderzoek tonen aan dat CETP VV ook de cognitieve integriteit van de hersenen beschermt—ofwel door het zelfde vasculaire "antiverstoppingsvoordeel" dat hartaanvallen en beroerten voorkomt, ofwel door een onafhankelijk beschermingsmechanisme dat nog moet worden gevonden.
"Zonder een goede hersenfunctie is 100 jaar worden geen aantrekkelijk vooruitzicht," aldus dr. Barzilai. "Wij hebben aangetoond dat de genvariant die mensen helpt om uitzonderlijk oud te worden het bijkomende voordeel heeft dat het hen helder helpt denken gedurende bijna hun hele lange leven. Het is mogelijk dat het cognitieve effect van CETP VV erin bestaat dat het beschermt tegen de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer. Door die honderdjarigen te onderzoeken hopen we te weten te komen hoe het komt dat ze in staat zijn om ziekten te weerstaan die de algemene bevolking op een veel jongere leeftijd treffen. Die kennis zou een grote hulp zijn bij onze inspanningen om het ontstaan van leeftijdgebonden ziekten te voorkomen of uit te stellen."
Bewerking op basis van de volgende bron: Albert Einstein College of Medicine van de Yeshiva University

Onderzoekers van de Universiteit van California, Los Angeles (UCLA) die gebruik maken van vernieuwende hersenscantechnologie, hebben aangetoond dat de abnormale proteïneafzettingen in de hersenen, opgespoord kunnen worden bij een lichte cognitieve verzwakking.
Wetenschappers willen in de vroege stadia biomarkers identificeren in het bloed en de ruggengraatvloeistof, die kunnen helpen om de diagnose van de ziekte van Alzheimer te stellen. Dit onderzoek is het eerste dat een direct "venster op de hersenen" biedt en dat de grote abnormale afzettingen van de ziekte waarneemt bij levende personen waarbij zich de eerstkomende jaren nog geen alzheimer zal ontwikkelen. De onderzoekers gebruiken de "positron emission tomography"-scan (PET-scan) die gebruikmaakt van een kleine molecule die werd uitgevonden in de UCLA en die zich bindt aan de abnormale proteïnen: plaques en knopen. 
Voordien kon alleen via autopsie worden nagegaan of die afzettingen er waren en een definitieve diagnose kon worden gesteld.
De onderzoeksresultaten toonden aan dat de nieuwe methode in staat was om de voortgang gedurende een periode van 2 jaar te traceren en dat deze meer doeltreffend was dan conventionele scantechnieken in het onderscheid tussen patiënten met Alzheimer en normale proefpersonen met een lichte cognitieve verzwakking. 
De onderzoekers werken nu samen met Siemens Medical om een klinische test samen te stellen, die gebruik maakt van die nieuwe moleculaire marker.
Onderzoekers voerden PET-hersenscans uit nadat de vrijwilligers intraveneus waren ingespoten met de nieuwe chemische marker FDDNP, die zich bindt aan de plaque- en de knopenafzettingen. Wetenschappers ontdekten goed waarneembare verschillen tussen mensen met normale hersenveroudering, mensen met de ziekte van Alzheimer en mensen met een lichte cognitieve verzwakking.
De PET-scans toonden aan dat hoe verder de ziekte gevorderd is, hoe hoger de FDDNP-concentraties zijn in de slaap-, pariëtale en frontale regio's van de hersenen. Op deze plaatsen hopen de abnormale proteïneafzettingen zich op. Patiënten met de ziekte van Alzheimer vertoonden de meeste FDDNP-verbindingen, wat wijst op een grotere hoeveelheid plaques en knopen dan bij andere proefpersonen.
"We zagen dat de definitieve patronen vroeg opduiken bij patiënten met lichte cognitieve verzwakking en zich verder ontwikkelen bij patiënten met de ziekte van Alzheimer," aldus dr. Jorge Barrio, één van de aan het onderzoek meewerkende wetenschappers. 

Bewerking op basis van bron: University of California, Los Angeles

20 december 2006
Experimenten op muizenmodellen van de ziekte van Alzheimer tonen aan dat een behandeling met mannelijke geslachtshormonen de voortgang van de ziekte kunnen vertragen. De bevindingen, die gepubliceerd worden in het nummer van 20 december van The Journal of Neuroscience, bieden nieuw inzicht in de relatie tussen testosteronverlies en de ziekte van Alzheimer, die 4,5 miljoen Amerikanen treft.

Hoofdauteur Christian Pike, Ph.D., van de University of Southern California (USC), trachtte samen met collega's van de USC en de University of California, Irvine, meer inzicht te verwerven in de rol die hormonen spelen bij veroudering en ziekte. Recente onderzoeken hebben al een verband vastgesteld tussen testosteronverlies en de ziekte van Alzheimer ten gevolge van natuurlijke veroudering.

Het onderzoeksteam stelde een correlatie vast tussen een laag testosterongehalte en een hoog peil beta-amyloïde, een proteïne die abnormaal accumuleert bij alzheimerpatiënten. Zij zeggen dat die bevinding aantoont dat de afname van testosteron bij ouder wordende mannen een risicofactor kan zijn voor de ziekte van Alzheimer doordat ze de accumulatie van beta-amyloïde in de hersenen bevordert. Testosteron, het voornaamste mannelijke geslachtshormoon, maakt deel uit van een groep van verwante steroïdenhormonen met de naam androgene hormonen. Recente onderzoeken hebben aangetoond dat androgene hormonen het beta-amyloïdepeil kan doen dalen.

"Dit onderzoek wijst op de mogelijkheid dat een therapie met een vervanging van androgene hormonen het risico op de ziekte van Alzheimer doet afnemen, maar dat is zeker niet bewezen," zegt Sam Gandy, M.D., Ph.D., de voorzitter van de Alzheimer's Association's Medical and Scientific Advisory Council en directeur van het Farber Institute for Neurosciences van de Thomas Jefferson University. "Aangezien testosteron snel wordt omgezet in oestrogeen nadat het is ingebracht in neuronen, zijn de nieuwe gegevens logisch en sluiten ze goed aan bij historische gegevens."

Aan de hand van een muizenmodel van de ziekte van Alzheimer, waarin drie genen werden gewijzigd, evalueerden onderzoekers hoe experimentele manipulatie van geslachtshormonen de voortgang van de ziekte beïnvloedde. Onderzoekers verwijderden de teelballen van jonge volwassen mannelijke muizen en behandelden gedurende enkele maanden sommige ervan met een testosteronhormoon en andere met een placebo.

Na de behandelingsperiode werden het gedrag dat verband houdt met het geheugen en metingen van alzheimerachtige pathologie gemeten bij de verschillende groepen muizen. De gecastreerde modellen die een placebo kregen, hadden een slechts werkend geheugen en een hoog beta-amyloïdepeil in hun hersenen. Bij de muizen die een hormonentherapie hadden gekregen echter, waren de accumulatie van beta-amyloïde en cognitieve aftakeling voorkomen.

"Hoewel de resultaten van het onderzoek voorspellen dat een therapie met androgene hormonen het potentieel heeft om het risico op de ziekte van Alzheimer ten minste bij bepaalde mannen te doen afnemen, zullen er klinische onderzoeken nodig zijn om te bepalen wanneer en hoe er gebruik moet worden gemaakt van een therapie met androgene hormonen, " aldus Pike.

Bewerking op basis van de volgende bron: Society for Neuroscience.

20 december 2006
Volgens een nieuw onderzoek kunnen bepaalde geestelijke oefeningen een deel van de verwachte achteruitgang van de geestelijke vaardigheden van bejaarden neutraliseren en zijn ze veelbelovend voor het behoud van cognitieve vaardigheden die nodig zijn voor het uitvoeren van alledaagse taken zoals winkelen, maaltijden klaarmaken en het afhandelen van geldzaken. Het onderzoek dat gefinancierd werd door de National Institutes of Health (NIH) en gepubliceerd werd in het nummer van 20 december 2006 van de Journal of the American Medical Association, toont aan dat sommige voordelen van cognitieve kortetermijntraining vijf jaar lang behouden blijven.
Het onderzoek met de naam "The Advanced Cognitive Training for Independent and Vital Elderly" of ACTIVE is het eerste willekeurig gemaakte en gecontroleerde onderzoek dat wijst op langdurige positieve effecten van korte cognitieve training bij bejaarden. Tests toonden echter aan dat de training de capaciteit van de proefpersoon om alledaagse taken uit te voeren niet verbeterden en er is meer onderzoek nodig om de bevindingen van het laboratorium naar interventies te vertalen die thuis doeltreffend zijn.
"Dat grote onderzoek toonde aan dat in een gemeenschap verblijvende bejaarden die een cognitieve training kregen minder last hadden van een achteruitgang van bepaalde denkvaardigheden dan hun gelijken die geen training kregen. Het onderzoek behandelt een zeer belangrijke hypothese—dat er interventies kunnen worden ontworpen om de cognitieve functie te behouden," zegt NIA-directeur Richard J. Hodes, M.D. "De uitdaging bestaat erin om die interventies en andere interventies verder te bestuderen om na te gaan hoe ze in de echte wereld kunnen worden gebruikt."
"Van cognitieve aftakeling weet men dat die voorafgaat aan verlies van functionele vaardigheid bij bejaarden. De aftakeling tast alledaagse activiteiten aan, zoals autorijden of het naleven van de instructies op een flesje met medicijnen," aldus NINR-directeur Patricia A. Grady, Ph.D., R.N. "Onderzoek voor het identificeren van doeltreffende manieren om die aftakeling te vertragen is belangrijk, aangezien het mensen helpt om een grotere mate van zelfstandigheid te behouden bij het ouder worden."
Het ACTIVE-onderzoek had betrekking op 2.802 volwassenen van 65 en ouder die een zelfstandig bestaan leidden en een normale cognitieve en functionele status hadden bij het begin van het onderzoek. De proefpersonen werden willekeurig ingedeeld in vier groepen. Drie groepen kregen training die gericht was op een specifieke cognitieve vaardigheid—geheugen, redenering of verwerkingssnelheid. De vierde groep kreeg geen cognitieve training.
"De verbeteringen die na de training werden opgemerkt neutraliseren ongeveer de graad van aftakeling op het vlak van cognitieve prestatie die we verwachtten te zien na een periode van zeven tot veertien jaar bij bejaarden zonder dementie," aldus dr. Willis.
De onderzoekers keken ook naar de effecten van de training op het dagelijkse leven van de proefpersonen. Na vijf jaar rapporteerden de drie interventiegroepen minder moeilijkheden dan de controlegroep bij taken zoals het klaarmaken van maaltijden, geldbeheer en huishoudelijk werk. Alleen het effect van redeneringstraining op zelf gerapporteerde prestaties bij dagelijkse taken was significant. Diegenen die verwerkingssnelheidstraining en aanvullende follow-uptraining kregen scoorden beter op het vlak van het snel en correct vinden van voorwerpen op een plank in een kast, andere kleren aantrekken, lezen van medicijndoseringsinstructies, telefoneren en reageren op verkeerstekens.
"Na de middelbare leeftijd maken mensen zich zorgen omdat hun mentale scherpte afneemt. Dit onderzoek toont aan dat cognitieve training nuttig kan zijn," zegt Richard Suzman, Ph.D., directeur van het Behavioral and Social Research Program van de NIA, dat het onderzoek sponsorde. "ACTIVE heeft aangetoond dat cognitieve oefeningen met een doel op betrekkelijk korte termijn duurzame wijzigingen kunnen veroorzaken in de aangeleerde vaardigheden. Ik zou nu graag onderzoeken zien die gericht zijn op meer algemene wijzigingen, misschien door middel van meer intensieve en ruimere interventies."
Bewerking op basis van de vonderstaande bron:

Volgens nieuw baanbrekend onderzoek, dat op 30 oktober 2006 werd gepubliceerd in het tijdschrift Brain kunnen proteïnen die in het bloed worden gevonden, wijzen op een groter risico op de ziekte van Alzheimer. Het is voor eerst dat er tekenen van de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer in het bloed werden geïdentificeerd.

De bevindingen brengen onderzoekers een stap dichter bij de zekerheid dat een bloedtest kan worden gebruikt om de ziekte te diagnosticeren en de voortgang ervan te meten.

Er bestaat geen medicament, langetermijnbehandeling of preventie voor de ziekte van Alzheimer. De ziekte wordt momenteel gediagnosticeerd met methoden zoals geheugentests en hersenscans, maar een definitieve diagnose kan alleen postmortaal worden gesteld.

Het vijfjarenproject vond plaats in het Institute of Psychiatry van King's College in Londen en werd gefinancierd door de Alzheimer's Research Trust. Het maakte gebruik van een geavanceerd proces dat gekend is onder de naam "proteomics" (het onderzoek van de structuur en de functies van proteïnen) om proteïnen te identificeren die toegenomen zijn in het bloed van alzheimerpatiënten, maar niet in dat van een controlegroep van gezonde bejaarden. Aan de hand van bloedtests die werden uitgevoerd bij 500 alzheimerpatiënten in het Verenigd Koninkrijk werd van twee van die proteïnen bevestigd dat ze gelden als tekenen van de ziekte.

Hoofdonderzoeker Simon Lovestone, professor Old Age Psychiatry aan het Institute of Psychiatry: "Dit is zeker en vast een geweldige ontwikkeling in strijd tegen de ziekte van Alzheimer. Het is een verschrikkelijke ziekte en momenteel hebben we problemen met het diagnosticeren en het meten van de voortgang ervan bij patiënten. We moeten nieuwe methoden vinden om de ziekte van Alzheimer in een vroeg stadium te diagnosticeren, zodat we behandelingen kunnen geven aan patiënten op het moment dat ze daar het meest voordeel uithalen. Er is verder onderzoek nodig om na te gaan of een eenvoudige en nauwkeurige bloedtest voor de ziekte van Alzheimer werkelijkheid kan worden."

Onderzoekers van het Translational Genomics Research Institute (TGen) meldden vandaag de ontdekking van een gen dat een belangrijke rol speelt in het menselijk geheugen. De bevindingen, die bekend werden gemaakt door het TGen en door onderzoekscollega's van de universiteit van Zurich in Zwitserland, het Banner Alzheimer's Institute en de Mayo Clinic Scottsdale, verschijnen in het nummer van 20 oktober van Science. Het onderzoek beschrijft nauwkeurig hoe onderzoekers een verband legden tussen geheugenprestaties en een gen met de naam Kibra bij meer dan 1.000 personen —jonge zowel als bejaarde— uit Zwitserland en Arizona.
De hoofdauteur van het onderzoek, Dr. Andreas Papassotiropoulos, professor aan de universiteit van Zurich, legt uit: "De link tussen Kibra en het geheugen kan leiden tot nieuwe behandelingen van geheugenverlies en misschien het geheugen verbeteren van patiënten met geheugenaandoeningen, zoals de ziekte van Alzheimer."
Het onderzoeksteam ontdekte niet alleen dat er een verband is tussen het Kibra-gen en het geheugen, maar toonde ook aan dat het gen wordt aangezet in de hippocampus, een hersenregio waarvan geweten is dat hij cruciaal is voor de geheugenfunctie.
"Met behulp van complexe functionele hersenafbeeldingstechnieken toonden we aan dat personen die een versie van het gen hadden die verband houdt met een zwakker geheugenpotentieel hun hersenen zwaarder moesten belasten om zich dezelfde hoeveelheid informatie te herinneren," aldus Dr. Dominique de Quervain, professor aan de universiteit van Zurich.
Door het onderzoek heeft de onderzoeksgemeenschap een nieuw en belangrijk houvast om echt inzicht te verwerven in het geheugenproces. De afsplitsingen van dit rapport ontwikkelen uiteindelijk nieuwe en doeltreffende medicamenten die geheugenverlies kunnen bestrijden en die ook het geheugen van personen met geheugenaandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer kunnen helpen verbeteren.
Het team is al beginnen te werken aan nieuwe medicamenten om de geheugenfunctie te herstellen bij leeftijdsgebonden geheugenverlies en ziekten die een geheugenverliescomponent hebben.

Onderzoekers hebben een nieuwe computergesteunde analysetechniek ontwikkeld om vroege cellulaire beschadiging bij de ziekte van Alzheimer te kunnen identificeren. Het onderzoek verschijnt in het oktobernummer van Radiology.

"Aangezien een hoge ouderdom steeds vaker voorkomt bij de bevolking, verwacht men dat de verspreidingsgraad van de ziekte van Alzheimer snel zal toenemen, wat niet alleen een zware last is voor de patiënten en hun families, maar ook voor de samenleving," zegt Min-Ying Su, Ph.D., auteur en hoogleraar aan het Department of Radiological Sciences van de University of California in Irvine. "Onze methoden kunnen voor een vroegere diagnose van de ziekte van Alzheimer zorgen, waardoor een vroegere interventie mogelijk wordt, wat de voortgang van de ziekte vertraagt," voegt hij eraan toe.

Naarmate de ziekte van Alzheimer zich ontwikkelt, kunnen er celmembranen in de hersenen worden beschadigd, waardoor watermoleculen zich gemakkelijker door de hersenen kunnen voortbewegen. Dat verschijnsel kan neurale processen verstoren en zenuwcellen doen afsterven, wat leidt tot hersenverschrompeling. Dat proces van cellulaire beschadiging veroorzaakt een toename van de "apparent diffusion coefficient" of ADC, wat een meetinstrument is dat gebruikt wordt om de distributie van water in de hersenen te bestuderen.

Er waren dertien bejaarde patiënten met lichte cognitieve beschadiging (mild cognitive impairment of MCI) betrokken bij het onderzoek van Dr. Su. Patiënten met MCI lopen een groot risico om de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen. Die 13 patiënten en 13 bejaarden controlepersonen ondergingen "magnetic resonance imaging" (MRI) van de hersenen en voerden geheugentaken uit. Op de MRI-beelden werden er ADC -waarden gemeten in de regio's met grijze en witte cellen door gebruik te maken van het computerondersteunde analyseprogramma. De bevindingen bij de patiënten werden vergeleken met die bij de gezonde controlepersonen.

"De resultaten ondersteunen ons streefdoel, namelijk de ontwikkeling van een computergesteunde analysetechniek die verschillende regio's in de hersenen kan analyseren, met het oog op een uitgebreide evaluatie van cellulaire veranderingen," aldus Dr. Su.

Tot dusver werd er geen melding gemaakt van ADC-waarden van grijze cellen in de verschillende hersenlobben doordat het zo moeilijk was om metingen in die regio's uit te voeren. Deze nieuwe technologie stelt onderzoekers in staat om meer te weten te komen over de manier waarop de ziekte van Alzheimer zich in de hersenen ontwikkelt en betere behandelingsstrategieën voor patiënten te cultiveren op basis van hun individuele cognitieve behoeften.

"Patiënten met MCI die heel veel kans hebben om de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen kunnen beginnen met vroege behandelingsinterventies, terwijl patiënten met MCI die stabiel blijven, gespaard kunnen blijven van behandeling en de neveneffecten ervan, " aldus nog Dr. Su. "De diagnostische nauwkeurigheid bij het identificeren van de ziekte van Alzheimer moet heel wat groter worden."

Wetenschappers van de Cornell University en het Weill Cornell Medical College hebben een groep van 23 proteïnebiomarkers in cerebrospinale vloeistof geïdentificeerd die fungeert als een neurochemische "vingerafdruk" waarvan artsen ooit gebruik zullen kunnen maken om patiënten te identificeren die lijden aan de ziekte van Alzheimer.

Momenteel vertrouwen artsen op hun klinisch oordeel om te beslissen of een bepaalde patiënt de ziekte van Alzheimer heeft in plaats van een andere vorm van dementie. In heel wat gevallen blijft de diagnose onzeker tot er hersenweefsel wordt onderzocht bij een autopsie.

"Ons onderzoek is het eerste dat gebruik maakt van geavanceerde proteomische methoden om te focussen op een groep biomarkers in cerebrospinale vloeistof die specifiek zijn voor gevallen van de ziekte van Alzheimer die bij een autopsie werden vastgesteld. De postmortale tests bevestigden dat de groep voor meer dan 90 procent gevoelig is voor het identificeren van mensen met de ziekte van Alzheimer," aldus onderzoeker prof. Kelvin Lee, hoogleraar Chemical and Biomolecular Engineering aan de Cornell University in Ithaca, New York.

De bevindingen verschijnen in het onlinenummer van 12 december 2006 van het tijdschrift Annals of Neurology.

Onderzoekers uit verschillende centra hebben lang gezocht naar biomarkers in bloed of cerebrospinale vloeistof die de aanwezigheid identificeren van de pathologie van de ziekte van Alzheimer en die onderscheiden van andere aandoeningen die dementie veroorzaken.

"Sommige van die onderzoeken kenden een beperkt succes, maar de meeste hebben hun bevindingen gecorreleerd aan klinische symptomen van patiënten, in plaats van te werken met de gouden standaard van alzheimergevallen die door autopsie werden bewezen," aldus dr. Norman Relkin, de leidende klinische onderzoeker van het onderzoek.

Die inspanning bracht intrigerende resultaten: op 23 proteïnen die afzonderlijk niet op de ziekte van Alzheimer hoeven te wijzen, maar die samen wel een identificerend patroon of "vingerafdruk" van de ziekte vormden.

"Hoewel dat niet noodzakelijk het geval had kunnen zijn, bleken verschillende van de 23 markers die uit de analyse te voorschijn kwamen, proteïnen te zijn met gekende links naar de pathologische mechanismen van de ziekte van Alzheimer," aldus dr. Relkin.

Zo bevatten sommige van die biomarkers proteïnen die verband houden met het verbinden en het transport van de beta-amyloïdepeptide in de seniele plaques die de hersenen van alzheimerpatiënten doen verstoppen. Andere moleculen hielden dan weer verband met ontsteking, eveneens een deel van de hersenpathologie van de ziekte van Alzheimer. Nog andere proteïnen van de groep hielden verband met de storing van de communicatie tussen hersencellen, die opduikt als de ziekte van Alzheimer zich verder ontwikkelt.

"Momenteel vindt er in verschillende centra een door de federale overheid gefinancierd onderzoek plaats waarbij veel meer patiënten betrokken zijn en waarbij heel wat proefpersonen ruggengraatpuncties en hersenscans zullen ondergaan," aldus dr. Lee. "We hopen te kunnen aansluiten bij die inspanning om over die bevindingen te kunnen uitweiden."

De droom van een zeer nauwkeurige test voor de ziekte van Alzheimer die patiënten en artsen kunnen gebruiken om een diagnose te stellen van de ziekte en de behandeling ervan te sturen is hier natuurlijk het uiteindelijke doel. Maar de bevinding heeft ook belangrijke implicaties voor het huidige alzheimeronderzoek.

"Je kan een veelbelovende behandeling voor de ziekte hebben, maar hoe kan je zeker weten dat ze een impact heeft op de onderliggende pathologie, in plaats van dat ze gewoon de uiterlijke symptomen ervan doet afnemen, zoals de meeste medicamenten doen, waarover we momenteel beschikken?" vraagt dr. Relkin zich af. "We hopen dat door wijzigingen in die cerebrospinale biomarkers te volgen, we eigenlijk de doeltreffendheid - of het gebrek daaraan - van experimentele medicamenten kunnen controleren."

Hoewel een standaardtest voor het opsporen van de vroege fase van de ziekte van Alzheimer momenteel nog niet voorhanden is in artsenpraktijken, kan dat in een niet al te verre toekomst wel het geval zijn als de resultaten kunnen worden herhaald bij veel grotere populaties.

Bejaarden die klagen over het feit dat hun geheugen hen in de steek laat, zouden wel eens samen met hun geheugen een deel van hun hersenen aan het kwijtraken zijn, dat zegt een onderzoek van Dartmouth dat werd gepubliceerd in het nummer van 12 september van Neurology, het wetenschappelijk tijdschrift van The American Academy of Neurology.

Het onderzoek, uitgevoerd bij 120 personen van ouder dan 60 jaar, ontdekte dat personen die klaagden over belangrijke geheugenproblemen, maar toch nog normaal presteerden bij geheugentests, een afgenomen densiteit van grijze cellen in hun hersenen hadden, hoewel er bij hen geen alzheimer of lichte cognitieve beschadiging (mild cognitive impairment of MCI) werd gediagnosticeerd.

Het onderzoek ontdekte dat in vergelijking met gezonde personen bij personen die klaagden over belangrijke geheugenproblemen de densiteit van grijze cellen in een deel van de hersenen dat belangrijk word geacht voor het geheugen met 3% was afgenomen. Een afname van 4% werd vastgesteld bij personen waarbij MCI werd gediagnosticeerd. MCI is een overgangsstadium tussen normaal ouder worden en de ernstigere problemen die worden veroorzaakt door de ziekte van Alzheimer.

"Klachten over aanzienlijk geheugenverlies kunnen een indicatie zijn van een zeer vroeg 'pre-MCI'-stadium van dementie bij sommige personen. Dat is belangrijk aangezien een vroege opsporing cruciaal is omdat er nieuwe ziekteveranderende medicijnen worden ontwikkeld met het oog op het vertragen en uiteindelijk voorkomen van de ziekte van Alzheimer," aldus hoofdauteur Dr. Andrew Saykin, professor Psychiatrie en Radiologie aan de Dartmouth Medical School.

Hoewel normaal ouder worden, MCI en de ziekte van Alzheimer al in verband werden gebracht met het verlies van grijze cellen in de hersenen, wordt dit onderzoek als het eerste beschouwd dat de ernst van cognitieve klachten van bejaarden kwantitatief onderzoekt en het verband met het verlies van grijze cellen rechtstreeks evalueert.

Saykin zegt dat de bevindingen wijzen op het belang van cognitieve klachten van bejaarden en aantonen dat personen die klagen over aanzienlijke geheugenproblemen moeten worden geëvalueerd en gedurende een langere periode nauwgezet moeten worden gevolgd. Klachten over het geheugen, een hoofdkenmerk van MCI dat bovendien een groot risico op de ziekte van Alzheimer inhoudt, worden vastgesteld bij 25 tot 50 % van de bejaarden.

In een groot epidemiologisch onderzoek ontdekten onderzoekers dat personen die per week drie of meer glazen fruit- of groentensap dronken 76 procent minder kans hadden om de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen dan personen die per week minder dan één glas sap dronken.

De onderzoekers volgden een ondergroep van proefpersonen uit een groot intercultureel onderzoek naar dementie, het zogenaamde Ni-Hon-Sea-project, dat de ziekte van Alzheimer en vasculaire dementie bij bejaarde Japanse populaties in Japan, Hawaï en Seattle (Washington) onderzocht.

Voor het huidige onderzoek, het zogenaamde Kame-project, identificeerden de onderzoekers 1.836 dementievrije patiënten in de Seattle-populatie en verzamelden ze informatie over hun verbruik van fruit- en groentensap. Vervolgens evalueerden ze 10 jaar lang om de twee jaar de cognitieve functie.

Na het controleren van mogelijke verwarrende factoren zoals roken, opleiding, lichamelijke activiteit en vetinname, ontdekten de wetenschappers dat zij die verklaarden dat ze drie of meer glazen per week dronken 76 procent minder kans hadden om tekenen van de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen dan zij die minder dan één glas per week dronken.

Het voordeel bleek vooral groot te zijn bij proefpersonen die drager waren van de apolipoproteïne E4 allele, een genetisch kenmerk dat verband houdt met de laat opduikende variant van de ziekte van Alzheimer—de meest voorkomende vorm van de ziekte, die typisch voorkomt na het 65ste levensjaar.

Oorspronkelijk vermoeden onderzoekers dat een grote inname van antioxidante vitaminen misschien bescherming bood tegen de ziekte van Alzheimer, maar recente onderzoeken ondersteunen die hypothese niet.
"We dachten dat vitaminen niet de onderliggende component zijn, maar dat er misschien iets anders is," aldus Dai.

Dai begon te vermoeden dat een andere klassen van antioxidante chemicaliën, de zogenaamde polyfenols, een rol konden spelen. Polyfenols zijn antioxidanten die geen vitaminen zijn en die veel voorkomen in de voeding en vooral overvloedig aanwezig zijn in thee, sap en wijn. De meeste polyfenols zitten voornamelijk in de schil van fruit en groenten. Recente onderzoeken hebben uitgewezen dat polyfenols (zoals resveratrol in wijn) de maximum levensduur met 59 procent doen toenemen en de leeftijdsgebonden achteruitgang van de cognitieve prestaties in dierenmodellen vertragen.

"Bovendien bevestigden dierenonderzoeken en celcultuuronderzoeken dat bepaalde polyfenols van sap een sterker neurobeschermend effect hadden dan antioxidante vitaminen. Dus bekijken we nu polyfenols," aldus Dai.

Volgens Dai is de volgende stap het testen van bloedstalen van proefpersonen om na te gaan of grote hoeveelheden polyfenols verband houden met een lager risico op cognitieve achteruitgang en de ziekte van Alzheimer. Dat zou een bijkomend bewijs leveren van de functie van sappolyfenols in het risico op de ziekte van Alzheimer. Bovendien kan zo aan het licht komen welke soorten sap het meest heilzaam zijn.

"We weten niet of het door een speciaal soort sap komt dat het risico afneemt. Die informatie werd niet vergaard in het huidige onderzoek," aldus Dai. "Maar we kunnen plasma gebruiken om het aantal soorten sap te beperken."

Dai wijst erop dat hoewel de resultaten van het onderzoek veelbelovend lijken, het belangrijk is dat het grote publiek geen overhaaste conclusies trekt met betrekking tot de waarde van sap als een voorzorgsmaatregel voor de ziekte van Alzheimer.

"Enkele jaren geleden leken hormoonvervangingstherapie, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicamenten (NSAID's - "nonsteroidal anti-inflammatory drugs") en antioxidante vitaminen erg veelbelovend bij het voorkomen of vertragen van de ziekte van Alzheimer, maar recente klinische test wijzen uit dat dat niet het geval is," aldus Dai. "Er is volgens mij meer onderzoek nodig."

Het onderzoek van Qi Dai, M.D., Ph.D., wetenschappelijk medewerker Geneeskunde, en zijn collega's verschijnt in het septembernummer van jaargang 2006 van The American Journal of Medicine.

Stresshormonen blijken volgens wetenschappers van de University of California, Irvine (UCI) de vorming te versnellen van hersenletsels die het kenmerk zijn van de ziekte van Alzheimer. De bevindingen tonen aan dat het onder controle houden van stress en het reduceren van bepaalde medicatie die aan bejaarden wordt voorgeschreven de voortgang van de vernietigende ziekte kan vertragen.
In een onderzoek met genetisch gewijzigde muizen ontdekten Frank LaFerla, professor neurobiologie en gedrag, en een team van UCI-onderzoekers dat als jonge dieren gedurende slechts zeven dagen werden geïnjecteerd met dexamethasone, een synthetische verbinding die lijkt op de stresshormonen van het lichaam, de hoeveelheid beta-amyloïdeproteïnen in de hersenen met 60 procent toenam. Als de beta-amyloïdeproductie toeneemt en die proteïnefragmenten zich ophopen, vormen ze plaques, één van de twee kenmerkende hersenletsels van de ziekte van Alzheimer. De wetenschappers ontdekten ook dat de hoeveelheid van een andere proteïne, namelijk tau, ook toenam. Tau-accumulatie leidt uiteindelijk tot de vorming van knopen, het andere kenmerkende letsel van de ziekte van Alzheimer. De bevindingen verschijnen in het nummer van de Journal of Neuroscience van deze week.
"Het is opmerkelijk dat die stresshormonen op korte tijd een dergelijk significant effect kunnen hebben," zegt LaFerla. "Hoewel we al enige tijd weten dat er een grotere hoeveelheid stresshormonen aanwezig is bij personen die zich in een vroeg stadium van de ziekte van Alzheimer bevinden, is het de eerste keer dat we zien hoe die hormonen een dergelijke directe rol spelen in de verergering van de onderliggende pathologie van de ziekte."
De toegenomen accumulatie van beta-amyloïde en tau blijkt in een "feedbacklus" te werken om de voortgang van de ziekte van Alzheimer te versnellen. De onderzoekers ontdekten dat de grotere hoeveelheden beta-amyloïde en tau tot een toename leiden van de hoeveelheden stresshormonen die teruggaan naar de hersenen en de vorming van plaques en knopen versnellen.
Volgens de onderzoekers hebben die bevindingen diepgaande implicaties voor de manier waarop bejaarden die aan de ziekte van Alzheimer lijden, moeten worden behandeld.
"Dit onderzoek toont niet alleen aan dat stressbeheersing een belangrijke factor is bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer, maar ook dat artsen grondig aandacht moeten besteden aan de farmaceutische producten die ze aan hun bejaarde patiënten voorschrijven," aldus Kim Green, een postdoctorale onderzoeker de gespecialiseerd is in neurobiologie en gedrag en de hoofdauteur van de paper. "Bepaalde medicaties die voor diverse aandoeningen aan bejaarden worden voorgeschreven, bevatten glucocorticoïden. Die medicamenten kunnen leiden tot een versnelde cognitieve aftakeling bij patiënten die zich in een vroeg stadium van de ziekte van Alzheimer bevinden."

Onderzoekers van het Columbia University Medical Center hebben met succes het normale geheugen en de synaptische functie hersteld van muizen met de ziekte van Alzheimer. Het onderzoek werd vandaag gepubliceerd op de website van het tijdschrift Cell.

Onderzoekers van het Taub Institute for Research on Alzheimer's Disease and the Aging Brain van Columbia University hebben een enzym geïdentificeerd dat nodig is voor normale cognitie, maar dat beschadigd is in een muizenmodel van de ziekte van Alzheimer. Ze ontdekten dat muizen hun capaciteit terugkregen om nieuwe herinneringen te vormen wanner de functie van het enzym werd verhoogd.

Het onderzoek toont aan dat het stimuleren van de functie van het enzym, dat bekend is onder de naam "ubiquitin C-terminal hydrolase L1" (Uch-L1), een veelbelovende strategie kan vormen voor het bekampen van de ziekte van Alzheimer en misschien voor het omkeren van de effecten ervan.

Tijdens het nieuwe onderzoek ontdekten de onderzoekers van Columbia University dat het enzym Uch-L1 deel uitmaakt van een moleculair netwerk dat een geheugenmolecule controleert met de naam CREB, die geremd wordt door amyloïdebetaproteïne bij personen met de ziekte van Alzheimer. Door bij muizen die de ziekte van Alzheimer hadden, het Uch-L1-peil te verhogen, waren ze in staat om de capaciteit van de dieren om nieuwe herinneringen te vormen te verbeteren.

"Omdat de amyloïdebetaproteïnen, die de ziekte van Alzheimer veroorzaken, misschien een normale belangrijke fysiologische rol in het lichaam spelen, kunnen we ze niet vernietigen in het kader van een therapie," aldus Ottavio Arancio, M.D., Ph.D., wetenschappelijk assistent Pathologie aan het Columbia University Medical Center en mede-hoofdonderzoeker van het onderzoek, samen met Michael Shelanski, MD, Ph.D., voorzitter van de afdeling Pathologie van het Columbia University College of Physicians and Surgeons. "Wat het onlangs ontdekt enzym zo speciaal maakt als potentiële effectieve therapie is dat het het geheugen herstelt zonder de amyloïdebetaproteïnen te vernietigen."

De onderzoekers testten het geheugen van de muizen door ze in een kooi te stoppen waar ze blootgesteld waren aan een zwakke prikkel als ze vloer van de kooi aanraakten. Muizen met een normaal geheugen blijven stilzitten als ze voor de tweede keer in de kooi worden gestopt, aangezien ze de plaats herkennen waar ze de eerste keer werden blootgesteld aan de prikkel. Maar muizen met alzheimerachtige veranderingen herinneren zich de plaats niet en blijven zich voortbewegen in de kooi. Als de alzheimermuizen behandeld waren met Uch-L1, gedroegen ze zich als normale muizen en bleven ze stilzitten.

"Hoewel deze ontdekking veelbelovend is, beperkt de bewezen doeltreffendheid zich tot dierenmodellen en het zal nog een tijd duren alvorens ze kan leiden tot therapieën voor mensen," aldus Dr. Shelanski. "Wij blijven werken in de richting van dat cruciale doel." Het werk werd ondersteund door de National Institutes of Neurological Disease and Stroke en het Alzheimer's Center Program van het National Institute of Aging.

Wetenschappers hebben genetische mutaties ontdekt die een vorm van familiale frontotemporale dementie (FTD) veroorzaken, een ontdekking die aanwijzingen geeft over het onderliggende mechanisme van de vernietigende ziekte en die inzichten verschaft voor toekomstige benaderingen voor het ontwikkelen van therapieën. De mutaties zitten in één enkel gen dat wetenschappers nu kunnen identificeren als zijnde verantwoordelijk voor een groot deel van overgeërfde FTD. FTD is een zeldzame hersenaandoening die gewoonlijk mensen treft tussen 40 en 64 en die symptomen heeft als persoonlijkheidsveranderingen en onaangepast sociaal gedrag. Het onderzoek werd op 16 juli 2006 online gepubliceerd in Nature en gefinancierd door het National Institute on Aging (NIA), dat deel uitmaakt van de National Institutes of Health (NIH).

De ontdekking bouwt voort op de ontdekking in 1998 van mutaties in een ander gen dat verantwoordelijk is voor een kleiner deel van overgeërfde FTD-gevallen. Verbazingwekkend is dat het gen dat in 1998 werd gevonden en het nu gevonden gen in dezelfde regio van chromosoom 17 werden gevonden. De nieuwe ontdekking blijkt alle overblijvende overgeërfde FTD-gevallen te verklaren die verband houden met genen op chromosoom 17 en kan nieuwe inzichten geven in de oorzaken van het globale ziekteproces. Geneticus Michael Hutton, Ph.D., van de Mayo Clinic College of Medicine in Jacksonville, Fla., leidde het internationaal wetenschappelijk team dat het nieuwe gen ontdekte.

"De nieuwe ontdekking is een belangrijke stap voorwaarts voor ons inzicht in frontotemporale dementie," zegt NIA-directeur Richard J. Hodes. "Ze identificeert een mutatie in de gen die een groeifactor produceert die neuronen helpt overleven en toont aan dat een gebrek aan die groeifactor betrokken kan zijn bij deze vorm van frontotemporale dementie."

FTD omvat een reeks van zeldzame hersenaandoeningen. Hoewel de meeste gevallen sporadisch zijn, heeft volgens de Association for Frontotemporal Dementias naar schatting 20 tot 50 procent een familiegeschiedenis op het vlak van dementie. FTD treft de frontale en temporale lobben van de hersenen. Mensen met FTD kunnen ongeremd en sociaal onaangepast gedrag, veranderingen in hun persoonlijkheid en in latere stadia verlies van geheugen, motorische vaardigheden en taalvermogen vertonen. Er bestaat geen behandeling voor.

Hutton en zijn collega's begonnen te zoeken naar genetische oorzaken van FTD na een door het NIA gefinancierde conferentie over de aandoening in 1996. Hij herinnert zich dat op de conferentie onderzoekers werden aangemoedigd om samen te werken in plaats van elkaar te beconcurreren om het FTD-gen te vinden. In het begin wisten ze alleen dat de overgeërfde veranderingen verband hielden met chromosoom 17. Twee jaar later ontdekte Hutton samen met andere onderzoekers dat mutaties in een bepaald gen op chromosoom 17 verantwoordelijk waren voor een subreeks van overgeërfde FTD-gevallen. Dat gen, dat MAPT wordt genoemd, bevat instructies voor een proteïne die gekend onder de naam tau.

De onderzoekers wisten echter ook dat er verschillende andere families waren waar FTD overgeërfd was, maar dan zonder mutaties in het tau-gen. Verder onderzoek van chromosoom 17 bij de families zonder tau-mutaties bracht uiteindelijk aan het licht wat nu wordt bekend gemaakt -- een andere reeks mutaties in een ander gen, dat instructies bevat voor de bouw van een proteïne die gekend is onder de naam progranuline. Het progranuline-gen of PGRN maakt een groeifactorproteïne die celverdeling en -motiliteit stimuleert tijdens verschillende processen, onder meer bij embryonale ontwikkeling, letselherstel en ontsteking. Wetenschappers zeggen dat het niet duidelijk is welke rol progranuline speelt in normale hersenen. Ze leggen uit dat bij de FTD- families de progranulinemutaties het bouwproces voor de proteïne in hersenzenuwcellen (neuronen) blijken te onderbreken,en dat het gebrek aan progranuline uiteindelijk ervoor zorgt dat de neuronen afsterven.

Inzicht in de manier waarop de mutaties van de twee verschillende genen op chromosoom 17 neuronale afsterving veroorzaken, zou wetenschappers kunnen helpen om de verschillende paden te begrijpen die dementie veroorzaken. Volgens de onderzoekers tonen bevindingen ook aan dat PGRN een rol kan spelen in andere neurodegeneratieve ziekten zoals ALS (amyotrofische laterale sclerose) of de ziekte van Lou Gehrig.

Het onderzoek werd uitgevoerd als deel van het door het NIA ondersteunde Alzheimer's Disease Center van het Mayo Medical Center. Naast de financiering door het NIA werden de onderzoekers ondersteund door verschillende andere entiteiten in de Verenigde Staten, België, Groot-Brittannië en Canada, in de Verenigde Staten onder meer door de Mayo Foundation, het Robert and Clarice Smith Fellowship program en de Alzheimer's Association.

Het NIA leidt de federale inspanning voor het ondersteunen en verrichten van onderzoek naar ouder worden en de medische, sociale en gedragskwesties van bejaarden, onder meer de ziekte van Alzheimer en leeftijdsgebonden cognitieve aftakeling. Voor informatie over dementie en ouder worden zie de website van het Alzheimer's Disease Education and Referral (ADEAR) Center van het NIA: www.nia.nih.gov/alzheimers. Voor meer algemene informatie over onderzoek en ouder worden zie www.nia.nih.gov.

De National Institutes of Health (NIH) - de nationale dienst voor medisch onderzoek - omvat 27 instellingen en centra en maakt deel uit van het U. S. Department of Health and Human Services. Het is de voornaamste federale dienst voor het verrichten en ondersteunen van basis-, klinisch en vertalend medisch onderzoek. De NIH doet onderzoek naar de oorzaken en de behandelingen van en de remedies voor zowel veel als zelden voorkomende ziekten. Voor meer informatie over de NIH en haar programma's zie www.nih.gov.

ROCHESTER, Minn. -- Onderzoekers van de Mayo Clinic hebben ontdekt dat vrouwen die dementie ontwikkelen 10 jaar voor het opduiken van het geheugenverlies een verlies aan gewicht ondergaan in vergelijking met gelijken die geen dementie ontwikkelen.

De bevindingen zullen op 16 juli worden voorgesteld op de Alzheimer's Association International Conference on Alzheimer's Disease and Related Disorders in Madrid (Spanje).

"Wij hebben ontdekt dat het gewicht van vrouwen die dementie ontwikkelen jaren voor het opduiken van de eerste symptomen begint af te nemen," zegt David Knopman, M.D., neuroloog van de Mayo Clinic en hoofdonderzoeker. "Dat is een illustratie van veranderingen die zich voordoen voor het geheugenverlies en de mentale aftakeling bij dementie. Wij denken dat de hersenziekte lang voor ze het geheugen en het denken aantast op één of andere manier begint in te grijpen in het behoud van het lichaamsgewicht."

Dr. Knopman en zijn collega's verrichtten het retrospectieve onderzoek en analyseerden het medische verleden van personen die een medische verzorger uit Olmsted County, waar de Mayo Clinic is gevestigd, raadpleegden en bij wie tussen 1990 en 1994 het begin van dementie werd vastgesteld. Zij identificeerden 560 patiënten en identificeerden ook ter vergelijking een groep personen van dezelfde leeftijd en hetzelfde geslacht die geen dementie ontwikkelden. Voor elke patiënt werd het gewicht geïdentificeerd tijdens het jaar van de dementiediagnose en dat tijdens de 20 tot 30 jaar die daaraan voorafgingen. Het gewicht van de patiënten die geen dementie ontwikkelden werd gedurende dezelfde periode gevolgd.

"Bij de vrouwen die geen dementie ontwikkelden was het gemiddelde gewicht 30 jaar voor bij hun gelijken de eerste tekenen van dementie opdoken, 140 pond," zegt Dr. Knopman. "In het jaar dat bij hun gelijken de eerste tekenen van dementie opdoken wogen ze 142 pond. De vrouwen die later dementie ontwikkelden begonnen met hetzelfde gewicht als de vrouwen die geen dementie ontwikkelden, maar 10 jaar voor de eerste symptomen opdoken was het al gedaald tot 136 pond en op het moment dat de eerste symptomen opdoken tot 128 pond."

Volgens Dr. Knopman is de oorzaak van het gewichtsverlies bij de vrouwen die later dementie ontwikkelden onduidelijk, maar de onderzoekers hebben enkele theorieën.

"De bevindingen inzake het gewichtsverlies doet wetenschappelijke vragen rijzen omtrent de oorzaak of de oorzaken van het gewichtsverlies," zegt Dr. Knopman. "Ze wijzen op veranderingen in de hersenen die zich jaren voor het feitelijk geheugenverlies ontwikkelen. We denken dat er verschillende verklaringen mogelijk zijn. De vrouwen nemen misschien minder initiatief en hebben geen belangstelling in eten. Misschien neemt de scherpte van hun smaak- en reukzin af. Of misschien hebben ze vlugger een gevoel van verzadiging. Aangezien we het anticiperende gewichtsverlies niet bij mannen hebben geobserveerd, kan het gewichtsverlies ook iets te maken hebben met postmenopausale hormonale veranderingen."

Dr. Knopman legt uit dat hij de bevinding inzake het gewichtsverlies niet als nuttig beschouwd voor de diagnose van dementie en kan zich niet indenken dat artsen die gewichtsverlies vaststellen bij hun vrouwelijke patiënten op latere leeftijd, die patiënten een geheugentest laten ondergaan. Hij hoopt echter dat dementieonderzoekers de hersenmechanismen kunnen aanwijzen die het gewichtsverlies bij vrouwen die dementie ontwikkelen, beïnvloeden om zo meer inzicht te krijgen in de manier waarop de ziekte zich ontwikkelt.

Dementie is een neurologische aandoening die iemands vermogen tot denken, spreken, redeneren, herinneren en bewegen aantast. De meest voorkomende vormen van dementie zijn de ziekte van Alzheimer, vasculaire dementie en Lewy body- dementie.

Volgend een nieuw onderzoek zal een bloedtest ooit iemands risico op het ontwikkelen van dementie kunnen voorspellen. Het onderzoek verbindt bepaalde hoeveelheden van twee proteïnen in bloedstalen met een tienvoudige toename van de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer en andere vormen van dementie.

Tegen de ziekte van Alzheimer bestaat er nog geen remedie en de oorzaken ervan zijn mysterieus. De ziekte ontwikkelt zich gewoonlijk over jaren en berooft bejaarden geleidelijk van hun geheugen, taalvermogen en andere cruciale mentale vaardigheden. In heel zeldzame gevallen kunnen mensen van 30 of 40 jaar "vroeg opduikende alzheimer" ontwikkelen.
Met name diegenen die drager zijn van de genetische mutaties waarvan geweten is dat ze vroeg opduikende alzheimer stimuleren, hebben grote hoeveelheden van bepaalde proteïnefragmenten, namelijk amyloïdefragmenten, in hun bloed.
Die bevinding trok de aandacht van epidemiologe Monique Breteler van het Erasmus Medical Centre in Rotterdam (Nederland), aangezien dezelfde amyloïdefragmenten plaques vormen in de hersenen van alzheimerpatiënten, ongeacht de leeftijd waarop ze de ziekte ontwikkelen.

Dementiewacht

Breteler en haar collega's gingen na hoe de hoeveelheid van twee lichtjes verschillende amyloïdefragmenten – Beta 1-40 en iets langere Beta 1-42 – in het bloed verband houdt met het risico op dementie bij mensen die geen vroeg opduikende alzheimer hebben.
Het team nam bloedstalen van 6713 vrijwilligers van meer dan 55 jaar oud die geen tekenen van dementie vertoonden. Ze controleerden het bloed op hoeveelheden van de twee amyloïdefragmenten en bestudeerden de cognitieve functie van 1756 vrijwilligers die willekeurig werden gekozen uit de testgroep, gedurende gemiddeld 8,6 jaar.
In de van nabij gevolgde subgroep ontwikkelden 9% van de personen dementie. Hoewel de meesten de ziekte van Alzheimer ontwikkelden, waren er anderen die een vorm van dementie hadden die verband houdt met andere ziekten, zoals de ziekte van Parkinson. Om hun analyse kracht bij te zetten gebruikten de onderzoekers ook gegevens van 230 patiënten uit de oorspronkelijke onderzoekgroep die dementie, onder meer de ziekte van Alzheimer, hadden ontwikkeld.

Gevaarlijk percentage

Het onderzoek toonde aan dat diegenen met de grootste hoeveelheid Beta 1-40 in combinatie met de kleinste hoeveelheid Beta 1-42 10 keer meer kans liepen om dementie te ontwikkelen dan diegenen die de kleinste hoeveelheden van de beide fragmenttypes hadden. Patiënten met grote hoeveelheden amyloïde Beta 1-40 en amyloïde Beta 1-42 liepen ongeveer hetzelfde risico om dementie te ontwikkelen dan diegenen met lage hoeveelheden van de beide types.
Breteler denkt daarom dat het het percentage van die amyloïdefragmenten is dat telt. Ze gelooft dat kleine hoeveelheden amyloïde Beta 1-42 – de overheersende component van alzheimerplaques in de hersenen – erop kunnen wijzen dat de fragmenten in de hersenen worden afgezet in plaats van in het lichaam te circuleren. Vorige onderzoeken hebben aangetoond dat amyloïde Beta 1-40 in plaques wordt afgezet gedurende de latere stadia van de ziekte van Alzheimer.
Breteler geeft echter toe dat het "betwistbaar" blijft in hoeverre de hoeveelheden proteïne in het bloed de hoeveelheden proteïnen in de hersenen weerspiegelen. Hoewel ze zegt dat het om verreweg het grootste onderzoek gaat dat aantoont hoe goed het percentage van die amyloïdefragmenten in het bloed dementie voorspelt, wijst ze erop dat het nog te vroeg is om die methode als een betrouwbare test te beschouwen. "Ik denk niet dat we al een test hebben," benadrukt ze. "Ik denk dat dat de volgende stap is." 

Referentie tijdschrift: The Lancet Neurology (DOI: 10.1016/S1474-4422(06)70501-4)

Chicago) – Volgens nieuw onderzoek van het Rush Alzheimer's Disease Center in Chicago zijn subtiele geheugengebreken, die vaak worden toegeschreven aan 'het normale ouder worden', vroege tekenen van de ziekte van Alzheimer. Onderzoekers die bejaarde mannen en vrouwen onderzoeken die geen dementie of lichte cognitieve verzwakking hebben, ontdekten dat personen met de Alzheimer-pathologie of de hersenveranderingen die verband houden met de ziekte, slechter scoorden op tests van het episodisch geheugen. Het onderzoek werd gepubliceerd in het nummer van 27 juni van Neurology, het wetenschappelijk tijdschrift van de American Academy of Neurology.

Het onderzoek evalueerde 134 oudere mannen en vrouwen die geen cognitieve verzwakking vertoonden op het moment van hun dood. De deelnemers kwamen van de Religious Orders Study en het Memory and Aging Project. Het gaat in beide gevallen om longitudinale, klinisch-pathologische onderzoeken over bejaarden zonder dementie die jaarlijkse klinische evaluaties en verschillende cognitieve prestatietests ondergingen. Na hun dood werd er op hun hersenen een autopsie uitgevoerd.

Meer dan een derde van de deelnemers (50) beantwoordden aan de criteria voor een pathologische diagnose van de ziekte van Alzheimer. Die criteria omvatten onder meer hersenweefselletsels bij de autopsie. De scores op de Mini Mental State Examination, een evaluatie van de cognitieve mentale status, waren bijna identiek voor de deelnemers met en die zonder een pathologische diagnose van de ziekte van Alzheimer. De groep met een pathologische diagnose scoorden echter lager dan de andere deelnemers op tests voor het episodisch geheugen, zoals het zich herinneren van verhalen en woordenlijsten.

"De resultaten ondersteunen de hypothese dat een bepaald type van neurale reserve een groot aantal bejaarden in staat kan stellen om een aanzienlijke hoeveelheid Alzheimer-pathologie te tolereren zonder duidelijke dementie te vertonen," aldus de auteur van het onderzoek Dr. David A. Bennett, directeur van het Rush Alzheimer's Disease Center.

Hoewel alle deelnemers aan het onderzoek cognitief intact leken en zeer functioneel waren, tonen de gegevens aan dat zelfs de kleinste verzwakking van het episodisch geheugen bij bejaarden de aanwezigheid van de Alzheimer-pathologie kan betekenen. Vanuit het perspectief van de volksgezondheid gezien is volgens Bennet het aantal personen met de ziekte van Alzheimer waarschijnlijk veel groter dan de huidige ramingen.

"Het onderzoek stelt de aanvaardbaarheid van een klein verlies van episodisch geheugen bij bejaarden als 'normaal' in vraag, " zegt Dr.Carol F. Lippa, directeur van het Memory Disorders Program aan het College of Medicine van de Drexel University, die in hetzelfde nummer van Neurology een redactioneel artikel schreef. "Misschien gaat die vroege achteruitgang van het episodische geheugen vooraf aan lichte cognitieve verzwakking en moet die achteruitgang het doelwit zijn van onderzoeksinspanningen bij de vroege opsporing van de ziekte van Alzheimer."

De Rush-onderzoekers zijn zeer dankbaar voor de opmerkelijke toewijding en het grote altruïsme van de vrijwilligers die deelnamen aan het Rush Memory and Aging Project en de Religious Orders Study.
Het onderzoek werd ondersteund door toelagen van het National Institute on Aging, dat de leiding heeft over de federale inspanning om basis-, klinisch, sociale en gedragsonderzoek over ouder worden en de ziekte van Alzheimer te ondersteunen en te verrichten.

Voor het eerst tonen onderzoekers aan hoe het reduceren van de opname van calorieën een activiteit in de hersenen in gang zet die verband houdt met een lange levensduur

Een recent onderzoek dat werd uitgevoerd door de Mount Sinai School of Medicine toont aan dat experimentele voedingsregimes de symptomen van de ziekte van Alzheimer kunnen doen afnemen of zelfs omkeren. Het onderzoek, dat gepubliceerd wordt in het julinummer (2006) van de Journal of Biological Chemistry, is het eerste dat aantoont dat het reduceren van de opname van calorieën, meer bepaald van koolhydraten, de ziekte van Alzheimer kan voorkomen door een activiteit in de hersenen in gang te zetten die verband houdt met een lange levensduur.
"Zowel klinische als epidemiologische bewijzen tonen aan dat de wijziging van levensstijlfactoren zoals voeding van cruciaal belang kan zijn voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer," aldus Giulio Maria Pasinetti, M.D., Ph.D., professor psychiatrie en neurologie, directeur van het Neuroinflammation Research Center van de Mount Sinai School of Medicine en hoofdauteur van het onderzoek. "Dit onderzoek is echter het eerste dat een verband aantoont tussen voeding en de neuropathie van de ziekte van Alzheimer door mechanische paden in de hersenen te definiëren en biochemische functies in detail te onderzoeken. Wij hopen dat die bevindingen het raadsel van de ziekte van Alzheimer wat zullen oplossen en hoop zullen geven aan de miljoenen Amerikanen die aan de ziekte lijden."
De ziekte van Alzheimer is een snel toenemend probleem voor de volksgezondheid dat potentieel verwoestende effecten heeft. Naar schatting 4,5 miljoen Amerikanen hebben de ziekte van Alzheimer en het aantal Amerikanen met de ziekte van Alzheimer is meer dan verdubbeld sinds 1980. Momenteel zijn er geen gekende remedies of doeltreffende preventieve strategieën. Hoewel genetische factoren relevant zijn in vroeg opduikende gevallen, blijken die minder een rol te spelen bij laat opduikende sporadische gevallen van de ziekte van Alzheimer, de meest voorkomende vorm van de aandoening.

Programma voor een lange levensduur in de hersenen

Mensen met de ziekte van Alzheimer vertonen grote hoeveelheden beta-amyloïde peptiden, die de aangroei van plaque in de hersenen veroorzaken (het voornaamste kenmerk van de ziekte van Alzheimer). Beta-amyloïde peptiden activeren SIRT1, een lid van een grote familie van proteïnen met de naam sirtuïnes, die verschillende functies zoals metabolisme en ouder worden beïnvloeden.
Dr. Pasinetti en zijn collega's maakten gebruik van een experimenteel muizenmodel om aan te tonen dat de beta-amyloïde peptiden in de hersenen kunnen worden gereduceerd door de muizen te onderwerpen aan een diëtische caloriebeperking, die voornamelijk gebaseerd is op voedsel met weinig koolhydraten. Een grote calorieopname op basis van verzadigd vet daarentegen verhoogde de hoeveelheid beta-amyloïde peptiden.
Het betrokken onderzoek is het eerste dat aantoont dat caloriereductie via de stimulering van SIRT1 (een molecule die verband houdt met een lange levensduur van de hersenen) een cascade van gebeurtenissen in gang kan zetten zoals de activering van alfa-secretase, die de amyloïde neuropathologie van de ziekte van Alzheimer kan voorkomen. Aangezien alfa-secretase ook de generering van beta-amyloïde peptiden in hersenen met de ziekte van Alzheimer remt, toont het onderzoek een mechanisme waarmee diëtische caloriereductie bevorderlijk is voor de ziekte van Alzheimer. Heel merkwaardig is nog dat het onderzoek aantoont dat een grote calorieopname op basis van verzadigd vet beta-amyloïdosis van het Alzheimer-type stimuleert, terwijl caloriereductie op basis van minder opname van koolhydraten die beta-amyloïdosis voorkomt.

Implicaties

Recente onderzoeken ondersteunen in sterke mate het bewijs dat calorieopname als één van de levensstijlfactoren die een invloed hebben op de ziekte van, Alzheimer een rol speelt in het relatieve risico op klinische Alzheimer-dementie. Aangezien er mechanische paden worden gedefinieerd en hun biochemische functies tot in detail worden onderzocht, is het erg belangrijk dat het bewijs dat een direct verband tussen voeding en Alzheimer-neuropathologie ondersteunt, blijft toenemen.

Mount Sinai School of Medicine

De Mount Sinai School of Medicine bevindt zich in Manhattan en wordt internationaal erkend voor haar baanbrekend klinisch en basiswetenschappelijk onderzoek en innoverende benaderingen van medische opleiding. Met behulp van de Mount Sinai Graduate School of Biological Sciences leidt Mount biomedische onderzoekers op met de nadruk op de snelle omzetting van ontdekkingen van basisonderzoek in nieuwe technieken voor ziektebestrijding. Een indicatie van het leiderschap van Mount Sinai op het vlak van wetenschappelijk onderzoek is de ontvangst van 174,1 miljoen dollar onderzoekssubsidies van het NIH in het boekjaar 2005. Mount Sinai School of Medicine is ook gekend voor unieke opleidingsprogramma's zoals het Humanities in Medicine-programma, dat mogelijkheden schept voor studenten in de niet-exacte wetenschappen om aan de medische school te studeren, en educatieve innovaties zoals het Morchand Center, het grootste programma van het land dat studenten en artsen opleidt met "gestandaardiseerde patiënten" zodat ze niet alleen deskundigen worden, maar ook medelevende zorgverstrekkers. De school legt zich al lang toe op het verbeteren van haar omgeving. Ze verlegt haar grenzen en werkt samen met de bevolking van East Harlem en de buurten errond om risicopopulaties toegang te verschaffen tot gezondheidszorg en educatieve programma's.

Een experimenteel vaccin tegen de ziekte van Alzheimer is erg veelbelovend en doet de afzettingen in de hersenen die verantwoordelijk worden gesteld voor de ziekte afnemen.

Onderzoekers zegden maandag in de online editie van Proceedings of the National Academy of Sciences dat de afzettingen bij muizen met 15,5 tot 38,5 procent waren afgenomen, zonder dat er belangrijke neveneffecten waren opgetreden.
Tests met het op DNA gebaseerd vaccin worden momenteel uitgevoerd op apen en als die succesvol zijn, kan het testen op mensen beginnen, misschien over drie jaar, aldus hoofdonderzoeker Yoh Matsumoto van het Tokyo Metropolitan Institute for Neuroscience in Japan.

Als alles naar wens verloopt, zal dat type van behandeling volgens hem over zes of zeven jaar beschikbaar zijn voor mensen.

Wetenschappers schatten dat 4,5 miljoen Amerikanen aan de ziekte van Alzheimer lijden. De ziekte is de meest voorkomende vorm van dementie en is genoemd naar Dr. Alois Alzheimer, een Duitse arts die de aandoening in 1906 bestudeerde. Ze heeft betrekking op die gedeelten van de hersenen die het denken, het geheugen en de taal controleren.

De oorzaak ervan is nog steeds niet gekend en hoewel de ziekte niet kan worden genezen, zijn er enkele medicamenten die de voortgang ervan kunnen vertragen bij personen die in het begin- of middenstadium zitten.

Ondertussen worden er andere inspanningen gedaan om een therapie te ontwikkelen voor de ziekte van Alzheimer.

Twee jaar geleden werden er tests stopgezet van een potentieel vaccin dat de aftakeling van het geheugen die door de ziekte wordt veroorzaakt leek te helpen vertragen, nadat verschillende deelnemers aan de tests hersenzwelling hadden ontwikkeld.

Matsumoto zegt dat dat probleem zich niet heeft voorgedaan bij de tests van het nieuwe vaccin.

De hersenen van personen die aan de ziekte van Alzheimer lijden vertonen een plaque die bestaat uit een kleine proteïne die amyloïde beta of Ab wordt genoemd.

Volgens de onderzoekers werden in de muizentests de Ab-afzettingen in het algemeen gereduceerd en bedroeg de reductie in bepaalde delen van de hersenen 50 procent.

Dr. Sid Gilman, een professor neurologie aan de University of Michigan die onderzoek heeft gedaan naar vaccins voor de ziekte van Alzheimer, zegt dat het nieuwe onderzoek heeft aangetoond dat het vaccin doeltreffend en veilig is bij muizen.

Hij wijst er echter op dat het zeer moeilijk is om het peil van doeltreffendheid van de ene test met die van een andere te vergelijken: "hoe doeltreffend het vaccin is in vergelijking met andere benaderingen is dus omstreden."

De oorzaken van de hersenzwelling bij de vroegere test zijn volgens Gilman achterhaald en nieuwe vormen van die therapie worden nu uitgetest.

Er worden momenteel verschillende klinische tests uitgevoerd die gericht zijn op andere behandelingen van de ziekte van Alzheimer. Het gaat onder meer over een hormoon die het afsterven van hersencellen voorkomt, verschillende medicamenten, antioxidatiemiddelen, cholesterol verlagende medicatie en antilichamen.

Het Japanse onderzoek werd gefinancierd door het ministerie van onderwijs van Japan en het Novartis Institute of Biomedical Research.

Nieuw onderzoek brengt strategieën aan het licht om de moleculaire processen te blokkeren die leiden tot de geheugen vernietigende ziekte


De menselijke hersenen zijn een opmerkelijk complexe organische computer, die een grote verscheidenheid aan zintuiglijke ervaringen opnemen, die informatie verwerken en opslaan en geselecteerde delen op de juiste momenten oproepen en integreren. De vernietiging die door de ziekte van Alzheimer wordt veroorzaakt, wordt vergeleken met het wissen van de harde schijf, beginnend bij de meest recente bestanden en vervolgens in achterwaartse richting vorderend. Een eerste teken van de ziekte is vaak het zich niet meer herinneren van gebeurtenissen van de afgelopen paar dagen - een telefoongesprek met een vriend, een hersteller die is langs geweest - terwijl herinneringen aan lang geleden intact blijven. Naarmate de ziekte toeneemt verdwijnen echter zowel de oude als de nieuwe herinneringen, tot zelfs de dierbaren niet meer worden herkend. De vrees voor de ziekte van Alzheimer is niet zozeer gebaseerd op geanticipeerde fysieke pijn en lichamelijk lijden, maar wel op het onverbiddelijke verlies van een leven vol herinneringen, dat iemands identiteit vormt.
Jammer genoeg gaat de gelijkenis met een computer niet helemaal op: je kan menselijk hersenen niet zomaar opnieuw opstarten en de verloren bestanden en programma's opnieuw laden. Het probleem is dat de ziekte van Alzheimer niet alleen informatie wist; ze vernietigt de hardware van de hersenen, die bestaan uit meer dan 100 miljard zenuwcellen (neuronen) met daartussen 100 biljoen verbindingen. De meeste moderne medicaties voor de ziekte van Alzheimer halen voordeel uit het feit dat veel van de neuronen die door de ziekte verloren gaan, een soort van chemische communicator (of neurotransmitter), acetylcholine genaamd, laten vrijkomen. Aangezien die medicijnen een enzym blokkeren dat verantwoordelijk is voor de normale afbraak van acetylcholine, doen ze de hoeveelheid van die anders uitgedunde neurotransmitter toenemen. Het resultaat is een stimulatie van neuronen en helderder denken, maar die medicijnen worden na zes maand tot een jaar gewoonlijk inefficiënt aangezien ze de aanhoudende vernietiging van neuronen niet kunnen tegenhouden. Een ander medicament, namelijk memantine, blijkt de cognitieve aftakeling bij patiënten met de gematigde tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer te vertragen door de buitensporige activiteit te blokkeren van een andere neurotransmitter (glutamaat), maar onderzoekers hebben nog niet kunnen achterhalen of de effecten ervan langer duren dan één jaar.
Meer dan een decennium geleden waren er maar een handvol personen die optimistisch waren over de vooruitzichten om de ziekte van Alzheimer te overwinnen. Wetenschappers wisten zo weinig over de biologie van de ziekte, en de oorzaken en het verloop ervan werden als hopeloos complex beschouwd. Onlangs hebben onderzoekers echter enorm veel vooruitgang geboekt in het begrijpen van de moleculaire gebeurtenissen die de ziekte blijken teweeg te brengen en ze bestuderen momenteel verschillende strategieën om die destructieve processen te vertragen of stop te zetten. Misschien kan één van die behandelingen of een combinatie ervan de degeneratie van neuronen voldoende belemmeren om de ziekte van Alzheimer een halt toe te roepen. Verschillende kandidaat-therapieën worden aan klinische test onderworpen en hebben al enkele veelbelovende inleidende resultaten opgeleverd. Meer en meer onderzoekers hebben hoop -- een woord dat gewoonlijk niet wordt geassocieerd met de ziekte van Alzheimer.

De amyloïdehypothese

De twee cruciale kenmerken van de ziekte, die 100 jaar geleden voor het eerst werden opgemerkt, meer bepaald door de Duitse neuroloog Alois Alzheimer, zijn plaques en knopen van proteïnen in de hersenschors en het limbische systeem, die verantwoordelijk zijn voor hogere hersenfuncties. De plaques zijn afzettingen die gevonden worden buiten de neuronen en voornamelijk bestaan uit een kleine proteïne die amyloïde-beta of A-beta wordt genoemd. De knopen bevinden zich in neuronen en hun vertakkende uitlopers (axons en dendrieten) en zijn gemaakt uit filamenten van een proteïne die tau wordt genoemd. De waarneming van die anomalieën bracht een debat op gang dat bijna de hele 20ste eeuw heeft geduurd: zijn de plaques en knopen verantwoordelijk voor de degeneratie van de hersenneuronen of zijn ze slechts de kentekens van de plaatsen waar het afsterven van neuronen al heeft plaatsgevonden? In het afgelopen decennium is het grootste gedeelte van het bewijsmateriaal in de richting van de amyloïdecascadehypothese beginnen te wijzen. Die hypothese poneert dat zowel A-beta als tau nauw betrokken zijn bij het veroorzaken van de ziekte van Alzheimer, waarbij A-beta voor de eerste beschadiging zorgt.

A-beta is een korte peptide, of een proteïnefragment, die in 1984 voor het eerst werd geïsoleerd en gekenschetst, namelijk door George G. Glenner en Cai'ne W. Wong, toentertijd verbonden aan de University of California, San Diego. Die peptide is afgeleid van een grotere proteïne die de "amyloid-beta precursor protein" of APP wordt genoemd. APP-moleculen steken door het celmembraan: één deel van de proteïne bevindt zich binnenin de cel en een ander er buiten. Twee proteïne snijdende enzymen of proteasen--beta-secretase en gamma-secretase-- snijden A-beta uit APP, een proces dat zich normaal gesproken in bijna alle cellen in het lichaam voordoet. De reden waarom cellen A-beta maken is onduidelijk, maar onlangs werd aangetoond dat het proces deel uitmaakt van een aankondigend pad.

De ziekte van Alzheimer vernietigt de hardware van de hersenen.

Een deel van de A-beta-regio van APP bevindt zich in de membraan zelf, tussen de buitenste en de binnenste lagen. Aangezien membranen bestaan uit waterafstotende lipiden, bevatten de regio's van proteïnen die door membranen gaan typisch waterafstotende aminozuren. Wanneer A-beta uit APP wordt gesneden door beta- en gamma-secretase en vrijkomt in de waterige omgeving buiten de membraan, klemmen de waterafstotende regio's van verschillende A-betamoleculen zich aan elkaar vast om kleine oplosbare samenstellingen te vormen. In de vroege jaren negentig van de vorige eeuw toonde Peter T. Lansbury, Jr., nu verbonden aan de Harvard Medical School, aan dat met concentraties die hoog genoeg zijn, A-beta-moleculen in een proefbuis kunnen samensmelten tot vezelachtige structuren die overeenkomen met de structuren die worden gevonden in de plaques van de ziekte van Alzheimer. De oplosbare samenstellingen en de vezels van A-beta zijn toxisch voor neuronen die worden gekweekt in petrischalen en de oplosbare samenstellingen kunnen bij muizen processen verstoren die cruciaal zijn voor het leren en het geheugen.
Die bevindingen ondersteunden de amyloïdecascadehypothese, maar het sterkste bewijs kwam van onderzoeken van families met een groot risico om de ziekte van Alzheimer te krijgen. Leden van die families dragen zeldzame genetische mutaties die hen voorbestemmen om ziekte op een betrekkelijk jonge leeftijd te krijgen, meestal voor hun 60ste. In 1991 ontdekte John A. Hardy, nu verbonden aan het National Institute on Aging, samen met zijn collega's de eerste van die mutaties in het gen dat APP codeert en meer bepaald de gebieden van de proteïne treft in en rond de A-beta-regio. Kort daarna ontdekten Dennis J. Selkoe van Harvard en Steven Younkin van de Mayo Clinic in Jacksonville, Fla., onafhankelijk van elkaar dat die mutaties de vorming van A-beta in het algemeen of een bepaalde soort van A-beta die zeer geneigd is tot het vormen van afzettingen, doet toenemen. Bovendien hebben personen met het Down-syndroom, die drie kopieën van chromosoom 21 dragen in plaats van twee, een veel grotere incidentie van de ziekte van Alzheimer op middelbare leeftijd. Aangezien chromosoom 21 het APP-gen bevat, produceren personen met het Down-syndroom veel A-beta vanaf hun geboorte en er kunnen al amyloïdeafzettingen in hun hersenen worden gevonden als ze nog maar 12 jaar oud zijn.
Onderzoekers ontdekten niet lang daarna andere verbanden tussen de ziekte van Alzheimer en de genen die de productie van A-beta regelen. In 1995 identificeerden Peter St. George-Hyslop en zijn collega's van de University of Toronto mutaties in twee met elkaar verwante genen, namelijk presenilin 1 en 2, die heel vroege en agressieve vormen van de ziekte van Alzheimer veroorzaken, die opduiken als de drager in de 30 of in de 40 is. Bijkomende onderzoeken hebben aangetoond dat die mutaties het aandeel van A-beta die geneigd is om samen te klonteren, doen toenemen. We weten nu dat de proteïnen die door de presenilingenen gecodeerd zijn deel uitmaken van het gamma-secretase-enzym.
Van de drie genen waarvan geweten is dat ze al vroeg in het leven de ziekte van Alzheimer veroorzaken is er dus één die de voorloper van A-beta codeert en de andere twee specificeren componenten van een protease-enzym dat helpt om de schadelijke peptide aan te maken. Bovendien hebben wetenschappers ontdekt dat mensen die drager zijn van een bepaalde variatie in de gen coderende apolipoproteïne E-- een proteïne die helpt bij het samenbrengen van A-beta-peptiden in samenstellingen en filamenten--een aanzienlijk groter risico hebben om later in het leven de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen. Er spelen waarschijnlijk verschillende genetische factoren een rol in het opduiken van de ziekte, waarbij elke factor een kleine bijdrage levert, en uit onderzoek met muizen blijkt dat omgevingsfactoren ook een invloed hebben op het risico op de ziekte (lichaamsbeweging bijvoorbeeld doet het risico afnemen).
Wetenschappers begrijpen nog altijd niet precies hoe de oplosbare samenstellingen en onoplosbare filamenten van A-beta neuronen verstoren en doden. Er zijn echter tekenen die erop wijzen dat ophopingen van A-beta buiten een neuron een cascade van gebeurtenissen kan opstarten, waaronder de verandering van de tau-proteïnen in de cel. Zo kunnen de A-beta-ophopingen uiteindelijk de cellulaire activiteit veranderen van enzymen met de naam kinasen, die fosfaten in de proteïnen installeren. De getroffen kinasen voegen te veel fosfaten toe aan tau, waardoor de chemische eigenschappen van de proteïnen veranderen en ze gedraaide filamenten vormen. De veranderde tau-proteïnen doden op één of andere manier het neuron, misschien doordat ze de microbuisjes die proteïnen transporteren en andere grote moleculen langs de axons en dendrieten verstoren. Mutaties in het tau-gen zelf kunnen ook tau-filamenten genereren en andere types van neurodegeneratieve ziekten naast de ziekte van Alzheimer veroorzaken. De vorming van tau-filamenten is dus blijkbaar een meer algemene gebeurtenis die leidt tot het afsterven van neuronen, terwijl A-beta een specifieke aanstichter is van de ziekte van Alzheimer.

De moleculaire schaar stevig aanpakken

Gezien de cruciale rol die A-beta speelt in het ziekteproces, zijn de proteasen die de peptide produceren een duidelijk doelwit voor potentiële medicamenten die hun activiteit kunnen afremmen. Proteaseremmers hebben het bewijs geleverd zeer doeltreffend te zijn bij de behandeling van andere aandoeningen zoals AIDS en verhoogde bloeddruk. De eerste stap in de vorming van A-beta wordt op gang gebracht door beta-secretase, een protease die het grootste deel van APP net buiten het celmembraan afknipt. In 1999 ontdekten vijf verschillende onderzoeksteams onafhankelijk van elkaar dat enzym, dat vooral veel voorkomt in hersenneuronen. Hoewel beta-secretase vastgemaakt wordt aan het membraan, is er een sterke gelijkenis met een subreeks van proteasen die te vinden is in de waterige omgevingen in en rond cellen. Leden van die subreeks--met onder meer de protease die betrokken is bij het kopiëren van HIV, het virus dat AIDS veroorzaakt -- maken gebruik van asparaginezuur, een soort aminozuur, om de proteïnesnijdende reactie te katalyseren. Alle proteasen gebruiken water om hun respectieve proteïnen te snijden en enzymen van de aspartylproteasefamilie maken gebruik van een paar asparaginezuren om een watermolecule daarvoor te activeren.
Aangezien beta-secretase duidelijk tot die familie behoort, waren onderzoekers in staat om de uitgebreide kennis over die proteasen te benutten, wat geleid heeft tot een zeer gedetailleerd inzicht in dat enzym en de manier waarop het een halt kan worden toegeroepen. Onderzoekers kennen inderdaad al de driedimensionele structuur van beta-secretase en hebben die gebruikt als een leidraad om met behulp van een computer potentiële remmers te ontwerpen. Genetische onderzoeken tonen aan dat het blokkeren van de activiteit van het enzym niet tot schadelijke neveneffecten zal leiden; het verwijderen van het gen dat beta-secretase codeert bij muizen, elimineerde de vorming van A-beta in hun hersenen, zonder dat dat negatieve gevolgen had. Momenteel zijn er echter nog geen beta-secretaseremmers klaar voor klinische tests. De voornaamste uitdaging is de ontwikkeling van krachtige verbindingen die klein genoeg zijn om in de hersenen te kunnen doordringen. In tegenstelling tot bloedvaten in andere delen van het menselijk lichaam, zijn haarvaten in de hersenen bekleed met endotheliale cellen die zeer dicht op elkaar zitten. Aangezien er weinig openingen tussen de cellen zijn, moeten de proteaseremmers in staat zijn om door de celmembranen te raken en zo de hersenweefsels aan de andere kant te bereiken. De meeste grote moleculen raken niet door die zogenaamde bloed-hersenen-barrière.

Waarschijnlijk spelen verschillende genetische factoren een rol in het opduiken van de ziekte.

Het enzym gamma-secretase voert de tweede stap in de vorming van A-beta uit, namelijk het snijden van de APP-stomp die overblijft na de splitsing door beta-secretase. Gamma-secretase slaagt erin om gebruik te maken van water om de proteïne te snijden in de voor de rest waterhatende omgeving van het celmembraan. Twee belangrijke aanwijzingen bleken essentieel voor ons inzicht in die protease. Ten eerste: in 1998 ontdekte Bart De Strooper van de Katholieke Universiteit Leuven in België dat het genetisch doen verdwijnen van het presenilin 1-gen bij muizen het snijden van APP door gamma-secretase deed afnemen, wat aantoonde dat de proteïne die door het gen wordt gecodeerd essentieel is voor de functie van het enzym. Ten tweede: mijn laboratorium, op dat moment in de University of Tennessee in Memphis, ontdekte dat verbindingen van de zelfde chemische klasse als de klassieke remmers van aspartylproteasen de splitsing van APP in cellen door gamma-secretase kon blokkeren. Dat resultaat toonde aan dat gamma-secretase, net als beta-secretase, een paar asparaginezuren bevat die essentieel zijn voor het katalyseren van de proteïnesnijdende reactie.
Op basis van die waarnemingen namen we aan dat de presenilinproteïne een ongewone aspartylprotease is die in het weefsel van de celmembranen is vastgehecht. Tijdens een sabbatsjaar in Harvard identificeerde ik samen met Weiming Xia in Selkoe's lab twee asparaginezuren in presenilin waarvan voorspeld was dat ze in de membraan lagen en toonden we aan dat ze allebei cruciaal zijn voor de splitsing door gamma-secretase die A-beta produceert. Vervolgens toonden wij en anderen aan dat de remmers van gamma-secretase zich rechtstreeks met presenilin verbinden en dat drie andere in het membraan ingebedde proteïnen met presenilin moeten worden samengevoegd om ervoor te zorgen dat het katalyseert. Momenteel wordt gamma-secretase beschouwd als een medeoprichter van een nieuwe klasse van proteasen die blijkbaar water gebruiken in membranen om hun biochemische taken uit te voeren. Beter nog: de remmers van gamma-secretase zijn betrekkelijk kleine moleculen die door membranen raken en zo de bloed-hersenen-barrière doorbreken.
Twee jaar geleden sprak ik in de klas van mijn jongste zoon, die in het vijfde leerjaar zit, over mijn werk in het laboratorium en legde ik uit wat amyloïde is en hoe we de verantwoordelijke enzymen hopen te blokkeren om nieuwe medicijnen voor de ziekte van Alzheimer te ontdekken. Eén van de jongens onderbrak me: "Maar wat gebeurt er als dat enzym iets belangrijks doet? Er zou schade kunnen worden aangericht!" Die bekommernis van een 10-jarige is het reëel: het potentieel van gamma-secretase als een therapeutische doelwit wordt getemperd door het feit dat dat enzym en cruciale rol speelt in de ontwikkeling van ongedifferentieerde voorloperscellen in verschillende delen van het lichaam, zoals de stamcellen in het beendermerg die zich ontwikkelen tot rode bloedcellen en lymfocyten. Gamma-secretase snijdt meer bepaald een celoppervlakproteïne die Notch-receptor wordt genoemd; het deel van de Notch dat vrijkomt van het membraan in de cel stuurt dan een signaal naar de nucleus die het lot van de cel bepaalt.
Hoge dosissen gamma-secretaseremmers veroorzaken ernstige toxische effecten bij muizen ten gevolge van het verstorten van het Notch-signaal, waardoor men zich ernstig zorgen maakt over die potentiële therapie. Niettemin is een kandidaat-medicijn die ontwikkeld werd door farmaceuticabedrijf Eli Lilly door veiligheidstests bij vrijwilligers geraakt. (Dat soort van tests wordt klinische test van fase 1 genoemd.) De verbinding is nu klaar voor het volgende testniveau (fase II), waarbij patiënten met een vroege vorm van de ziekte van Alzheimer worden betrokken. Bovendien hebben onderzoekers moleculen geïdentificeerd die gamma-secretase moduleren zodat de productie van A-beta wordt geblokkeerd zonder dat de splitsing van Notch wordt beïnvloed. Die moleculen werken niet in op de asparaginezuren van gamma-secretase; ze verbinden zich elders op het enzym en veranderen zijn vorm.
Sommige remmers kunnen zelfs de productie van de meer tot samenklitting geneigde versie van A-beta inperken ten voordele van een kortere peptide die niet zo gemakkelijk samenklit. Eén van die medicijnen, Flurizan, dat geïdentificeerd werd door een onderzoeksteam onder leiding van Edward Koo van de University of California, San Diego, en Todd Golde van de Mayo Clinic in Jacksonville, toonde zich erg veelbelovend bij patiënten in een vroeg stadium van de ziekte van Alz¬hei¬mer en zal nu aan meer geavanceerde klinische tests (fase III) worden onderworpen, waarbij meer dan 1.000 proefpersonen verspreid over het hele land zullen worden betrokken.

Spinnenwebben verwijderen

Een andere strategie om de ziekte van Alzheimer te bestrijden, bestaat erin de hersenen van toxische verbindingen van A-beta te ontdoen nadat de peptide is geproduceerd. Eén van de benaderingswijzen is actieve immunisering, waarbij er een beroep wordt gedaan op het immuunsysteem van de patiënt om A-beta te bestrijden. In 1999 deden Dale B. Schenk en zijn collega's van Elan Corporation in het zuiden van San Francisco een baanbrekende ontdekking: het injecteren van A-beta in muizen die genetisch bewerkt waren om amyloïdeplaques te ontwikkelen, stimuleerde een immuunreactie die voorkwam dat er plaques in de hersenen van jonge muizen werden gevormd en die plaques die al aanwezig waren bij oudere muizen deed verdwijnen. De muizen produceerden antilichamen die A-beta herkenden en die antilichamen zetten de immuuncellen van de hersenen --de microglia-- blijkbaar aan om verbindingen van de peptide aan te vallen. De positieve resultaten bij muizen, onder meer verbeteringen op het vlak van leren en het geheugen, leidden al snel tot menselijke tests.
Hoewel de injectie van A-beta door de eerste veiligheidstests raakte, ontwikkelden verschillende patiënten jammer genoeg in de tests van fase II encefalitis--hersenontsteking--wat in 2002 een voortijdig stopzetten van het onderzoek tot gevolg had. Follow-uponderzoek toonde aan dat de therapie de ontsteking kon hebben veroorzaakt door de T-cellen van het immuunsysteem aan te zetten tot overagressieve aanvallen op de A-beta-afzettingen. Niettemin bevestigde het onderzoek dat heel wat patiënten antilichamen tegen A-beta produceerden en dat diegenen die dat deden subtiele tekenen vertoonden van een verbetering op het vlak van geheugen en concentratie.

De bekommernissen op het vlak van veiligheid bij actieve immunisering zetten sommige onderzoekers aan om passieve immunisering te proberen. Die immunisering tracht de peptide te doen verdwijnen door antilichamen in de patiënten te injecteren. Die antilichamen, geproduceerd in muizencellen en genetisch bewerkt om afstoting bij mensen te voorkomen, zouden geen encefalitis veroorzaken, aangezien ze geen schadelijke T-celreactie in de hersenen zouden in gang zetten. Een behandeling met passieve immunisering die werd ontwikkeld door Elan Corporation bevindt zich al in fase II van de klinische tests.
Hoe actieve of passieve immunisering A-beta kan verwijderen uit de hersenen, is een beetje een raadsel, aangezien het niet duidelijk is hoe de antilichamen in feite door de bloed-hersenen-barrière raken. Sommige aanwijzingen tonen aan dat het niet nodig is om door te dringen in de hersenen: de opname van A-beta in de rest van het lichaam kan leiden tot een uittocht van de peptide uit de hersenen, aangezien moleculen de neiging hebben om van hoge concentraties naar lagere over te gaan. Hoewel passieve immunisering het meest veelbelovend lijkt te zijn, is actieve immunisering niet kansloos. Voorbereidende onderzoeken onder leiding van mijn collega aan Harvard, Cynthia Lemere, tonen aan dat immunisering met geselecteerde delen van A-beta, in plaats van de hele peptide, de antilichamen producerende B-cellen van het immuunsysteem kunnen stimuleren, zonder de T-cellen die verantwoordelijk zijn voor de encefalitis op gang te brengen.

Onderzoekers hebben hoop--een woord dat gewoonlijk niet wordt geassocieerd met de ziekte van Alzheimer.

Andere onderzoekers hanteren niet-immunologische strategieën om de opeenhoping van A-beta te stoppen. Verschillende bedrijven hebben verbindingen geïdentificeerd die rechtstreeks inwerken op A-beta om de peptide opgelost te houden in de vloeistof rond de hersenneuronen en zo de vorming van schadelijke klonters te voorkomen. Neurochem in Quebec is bezig met de ontwikkeling van Alzhemed, een kleine molecule die blijkbaar het natuurlijke antistremmingsmiddel heparine nabootst. In het bloed voorkomt heparine dat er bloedplaatjes samenklonteren, maar wanneer die polysaccharide zich verbindt met A-beta, neem te de kans toe dat de peptide afzettingen vormt. Aangezien Alzhemed zich op dezelfde plaatsen met A-beta verbindt, blokkeert het de heparineactiviteit en doet het de peptidensamenklontering afnemen. De verbinding vertoont weinig of geen of toxiciteit, zelfs niet bij hoge dosissen, en de behandeling heeft al geleid tot cognitieve verbetering bij patiënten met de lichte vorm van de ziekte van Alzheimer. Binnenkort wordt het kandidaat-medicijn onderworpen aan klinische tests van fase III.

Tau als doelwit

Amyloïde is echter maar de helft van de Alzheimer-vergelijking. De andere helft, de tau-filamenten die neuronale knopen veroorzaken, wordt ook als een veelbelovend doelwit voor het voorkomen van de degeneratie van hersenneuronen beschouwd. Onderzoekers richten hun aandacht meer bepaald op het ontwerpen van remmers die de kinasen zouden kunnen blokkeren die een buitensporige hoeveelheid fosfaten op tau aanbrengen, wat een essentiële stap is in de vorming van filamenten. Die inspanningen hebben nog niet geleid tot kandidaat-medicijnen voor klinische tests, maar er wordt gehoopt dat dergelijke middelen uiteindelijk synergetisch zullen werken met de middelen die op A-beta mikken.
Onderzoekers gaan ook na of de cholesterolverlagend medicijnen, die statins worden genoemd en die veel worden gebruikt om het risico op een hartziekte te doen afnemen, ook een behandeling voor de ziekte van Alzheimer kunnen worden. Epidemiologische onderzoeken tonen aan dat personen die statins nemen, minder kans hebben om de ziekte van Alzheimer te krijgen. De oorzaak van die correlatie is niet helemaal duidelijk; door het cholesterolpeil te doen dalen, doen die medicijnen misschien de productie van APP dalen of misschien hebben ze een rechtstreekse invloed op de aanmaak van A-beta door de activiteit van de verantwoordelijke secretases af te remmen. Tests van fase III proberen na te gaan of statins zoals Lipitot van Pfizer de ziekte van Alzheimer echte kunnen voorkomen.
Een andere boeiende recente ontwikkeling heeft betrekking op celtherapie. Mark Tuszynski en zijn collega's van U.C.S.D. namen huidbiopsies van patiënten met een lichte vorm van de ziekte van Alzheimer en staken de gencoderende "nerve growth factor" (NGF) in die cellen. De genetisch gewijzigde cellen werden dan operatief in de voorhersenen van die patiënten aangebracht. De bedoeling was dat de ingeplante cellen NGF zouden produceren en afscheiden en zo het verlies van acetylcholineproducerende neuronen zouden voorkomen en het geheugen zouden verbeteren. De therapie op basis van cellen was een slimme strategie om NGF toe te dienen, aangezien NGF een grote proteïne is die anders niet tot in de hersenen zou kunnen doordringen. Hoewel dat onderzoek beperkt bleef tot een handvol proefpersonen en niet met aanzienlijke controles gepaard ging, toonde follow-uponderzoek een vertraging van de cognitieve aftakeling bij de patiënten aan. De resultaten waren goed genoeg om verdere klinische tests veilig te stellen.
Hoewel sommige van die potentiële therapieën niet aan de verwachtingen beantwoorden, hopen wetenschappers toch om ten minste één middel te vinden dat het geleidelijke verlies van neuronen in de hersenen kan vertragen of stopzetten. Een dergelijke doorbraak zou miljoenen mensen behoeden voor de onverbiddelijke aftakeling van de ziekte van Alzheimer en de weg bereiden voor regeneratieve geneeskunde om verloren mentale functies te herstellen.
Mikken op A-beta kan het opduiken van de ziekte van Alzheimer blokkeren of vertragen, maar of die strategie diegenen die in de meer gevorderde stadia van de ziekte zitten zal behandelen of genezen, blijft onduidelijk. Onderzoekers hebben echter een goede reden om voorzichtig optimistisch te zijn. De recente vloed van ontdekkingen heeft velen van ons ervan overtuigd dat onze zoektocht naar manieren om de ziekte van Alzheimer te voorkomen en te behandelen niet tevergeefs zal blijken te zijn.

Door Michael S. Wolfe

Onderzoek wijst op verband tussen lichaam en geest

SEATTLE-- Volgens een onderzoek van Group Health Cooperative en de University of Washington dat verschenen is in het nummer van 22 mei van Archives of Internal Medicine kunnen de eerste tekenen van dementie--dus ook van de ziekte van Alzheimer-- van fysieke in plaats van mentale aard zijn.

Het onderzoek volgde 2.288 Group Health-leden van 65 jaar en ouder gedurende zes jaar. Bij het begin van het onderzoek vertoonde niemand tekenen van dementie of de ziekte van Alzheimer. De onderzoekers namen om de twee jaar contact op met de deelnemers en evalueerde dan hun fysiek en mentaal functioneren. Na zes jaar hadden 319 deelnemers dementie ontwikkeld, van wie er 221 de ziekte van Alzheimer hadden. De deelnemers van wie de fysieke functie goed was bij de start van het onderzoek hadden drie keer minder kans om dementie te ontwikkelen dan de deelnemers van wie de fysieke functie minder goed was.

"Iedereen had verwacht dat de eerste tekenen van dementie subtiel cognitieve veranderingen zouden geweest zijn," zegt Eric B. Larson, MD, MPH, directeur van Group Health Center for Health Studies. "We waren verrast toen we merkten dat fysieke veranderingen aan geestelijke aftakeling kunnen voorafgaan." "Wat beschouwd wordt als een hersenziekte, kan in sterke mate verband houden met fysieke fitheid," voegt hij daaraan toe.

In het onderzoek bleken de eerste indicatoren van toekomstige dementie problemen met gaan en evenwicht te zijn. Een zwakke handdruk kan een later teken van de ontwikkeling van dementie zijn bij bejaarden.
Het National Institute on Aging ondersteunde het onderzoek. Medeauteurs waren Li Wang, MS, van het Veterans Affairs Puget Sound Health Care System; en James D. Bowen, MD, en Gerald van Belle, PhD, van de University of Washington.

In een recent rapport in de Annals of Internal Medicine van januari 2006 komen enkele van die onderzoekers tot de bevinding dat wanneer iemand regelmatig lichaamsbeweging heeft, hij minder kans heeft om dementie en dus ook de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen. De oorzaak van dat verband was echter niet duidelijk. Het nieuwe onderzoek oppert een mogelijk pad: regelmatige lichaamsbeweging kan dementie helpen voorkomen omdat het de fysieke conditie verbetert en onderhoudt.

"Die resultaten tonen aan dat bij het ouder worden er een nauwe band is tussen lichaam en geest," zegt Larson. "Fysieke en mentale prestaties gaan hand in hand en alles wat je kan doen om de ene soort van prestaties te verbeteren zal waarschijnlijk ook de andere soort verbeteren." Hij voegt daaraan toe:"Als mensen merken dat ze fysiek beginnen af te takelen, kan fysieke activiteit die aftakeling helpen stoppen of vertragen-- en het risico op een vroege cognitieve verslechtering doen afnemen.

Anderzijds is het volgens hem nog steeds mogelijk dat mensen met fysieke beperkingen, zelfs verlamming, mentaal alert en cognitief fit blijven. Andere onderzoeken hebben aangetoond dat bezig blijven met niet-fysieke vrijetijdsactiviteiten en nieuwe dingen leren ook kunnen helpen bij het vertragen van het begin van dementie. "Een gezond lichaam, een gezonde geest" is volgens hem waarschijnlijk slechts een deel van het verhaal: andere elementen zoals sociale steun en een positieve ingesteldheid zijn waarschijnlijk ook van belang.

Een vraag waar al lang wordt over gedebatteerd onder wetenschappers die onderzoek doen naar de ziekte van Alzheimer werd definitief beantwoord door wetenschappers van het Gladstone Institute of Neurological Disease in San Francisco.

Met behulp van een uniek muizenmodel hebben Gladstone-onderzoeker Yadong Huang, MD, PhD, en zijn team aangetoond dat in bepaalde omstandigheden neuronen apolipoproteïne E produceren, een proteïne die verband houdt met de ziekte van Alzheimer.

Die cholesterol dragende proteïne die ook gekend is onder de naam apoE heeft drie gewone vormen. Eén daarvan, apoE4, is volgens onderzoeken die de jongste jaren her en der in de wereld werden gepubliceerd, de belangrijkste gekende genetische risicofactor voor de ziekte van Alzheimer. Tot nu toe dachten de meeste onderzoekers dat apoE in de hersenen alleen geproduceerd werd in cellen als stercellen, microglia en ependymaallaagcellen. Controversieel gedurende het afgelopen decennium was de vraag of neuronen, die denken en onthouden mogelijk maken door elektrische signalen te versturen, al dan niet apoE produceren.

Het Gladstone-onderzoek, dat gepubliceerd werd in het nummer van 10 mei van de Journal of Neuroscience en dat in de kijker werd geplaatst in "This Week in the Journal", een afzonderlijke rubriek van het tijdschrift , toont aan dat ook neuronen apoE produceren, maar dan alleen maar als reactie op hersenletsel.

Cruciaal voor die ontdekking was de ontwikkeling van een muizenmodel, dat als enig model in staat is om onderzoekers er attent op te maken dat het apoE-gen ergens wordt aangemaakt. Huang en zijn team zijn erin geslaagd om één van de twee allelomorfen van het apoE-gen een groene fluorescente proteïne te laten produceren die apoE vertegenwoordigt, terwijl de andere allelomorf normaal functioneert. Onder een microscoop toont de licht groene fluorescente gedubde EGFPapoE aan onderzoekers waar het apoE-gen wordt geproduceerd.
"Dit onderzoek brengt een al lang bestaande controverse met betrekking tot de neuronale productie van apoE tot bedaren, " zegt hoofdauteur Huang, wetenschappelijk assistent pathologie en neurologie aan de UCSF. "Ons onderzoek toont duidelijk aan dat neuronen apoE produceren als reactie op een letstel. Zij ondersteunen de theorie dat inzicht in de manier waarop de productie van apoE wordt geregeld in neuronen belangrijk is voor het ontwarren van de mechanismen die aan de basis liggen van apoE4-gerelateerde neurodegeneratieve aandoeningen."

"ApoE-productie kan bij die muizen worden opgespoord met nooit eerder voorgekomen precisie en beslistheid," aldus Qin Xu, PhD, een postdoctorale wetenschapper van Gladstone en de voornaamste auteur van de paper. "Dit muizenmodel, dat gekend is onder de naam 'EGFP knock-in,' is een nieuwe en uiterst veelbelovende benadering om genproductie in vivo te controleren." "Onze EGFPapoE rapporterende muizen kunnen worden gebruikt om apoE-productie op te sporen in om het even welk weefsel en in om het even welk stadium van ontwikkeling," aldus nog Huang. "Zij zullen een waardevol instrument zijn om onderzoek te verrichten naar de normale functies van apoE en de regelende mechanismen die de productie ervan leiden."

Wat nog moet worden vastgesteld is het exacte mechanisme waarmee apoE4, dat niet alleen een rol speelt bij de ziekte van Alzheimer, maar ook bij een aantal andere neurologische ziekten, schade veroorzaakt aan de hersenen. Onderzoeken in het laboratorium van Huang hebben een mogelijk scenario aan het licht gebracht. Het blijkt dat apoE in neuronen onderworpen is aan een verwerking door een enzym dat een deel van de proteïne afknipt, wat resulteert in toxische fragmenten die via het afscheidingspad ontsnappen en doordringen tot in de cytosol (het vloeibare gedeelte van het cytoplasma van een cel). Onderzoeken die momenteel in Gladstone en elders nog aan de gang zijn, tonen aan dat die fragmenten kunnen interfereren met het glucosemetabolisme in de mitochondria (kleine intracellulaire organellen die verantwoordelijk zijn voor de energieproductie en andere functies), wat leidt tot mitochondriale disfunctie en het afsterven van zenuwcellen.

De paper met de titel "Profile and Regulation of Apolipoprotein (Apo) E Expression in Central Nervous System in Mice with Targeting of Green Fluorescent Protein Gene to the apoE Locus" is van de hand van Aubrey Bernardo, David Walker en Tiffany Kanegawa van het Gladstone Institute of Neurological Disease, de president van het Gladstone Institute, Robert W. Mahley, en Xu en Huang. Het werk werd gedeeltelijk gesteund door toelagen van de National Institutes of Heath en een postdoctorale beurs van de John Douglas French Alzheimer's Foundation.

Het Gladstone Institute of Neurological Disease is één van de drie onderzoeksinstituten van de J. David Gladstone Institutes, een privaat niet-commercieel biomedisch onderzoeksinstituut. Gladstone is aangesloten bij de UCSF, een toonaangevende universiteit die wereldwijd gezondheidszorg consequent kenschetst door geavanceerd biomedisch onderzoek te verrichten, postdoctorale studenten op te leiden in de biowetenschappen en complexe behandelingen aan patiënten aan te bieden. Voor meer informatie, surf naar www.gladstone.ucsf.edu en www.ucsf.edu.

PORTLAND, Oregon - Onderzoekers van het Neurological Sciences Institute (NSI) van de Oregon Health & Science University hebben een mogelijk doel gelokaliseerd voor toekomstige therapieën die gericht zijn op het vertragen of stopzetten van de ziekte van Alzheimer. De therapie zou meer in het bijzonder gericht zijn op een structuur in de hersencellen die voordien al werd geïdentificeerd als een structuur die in sterke mate verband houdt met de degeneratieve ziekte. Het onderzoek werd geleid door P. Hemachandra Reddy, Ph.D., een wetenschapper van het NSI en hoofdauteur van het onderzoek. De resultaten werden gepubliceerd in het 1 mei-nummer van het tijdschrift Human Molecular Genetics.

"Het onderzoek toont duidelijk aan hoe structuren met de naam mitochondria in hersencellen een cruciaal onderdeel vormen van het ziekteproces van de ziekte van Alzheimer. In feite blijken mitochondria plaatsen te zijn waar een aanzienlijke ontwikkeling van de ziekte plaats vindt," aldus Reddy. "Onderzoek dat in 2004 door ons laboratorium werd gepubliceerd, haalde genen naar voor die betrokken zijn bij dat proces. Wij geloven bovendien dat toxines die geproduceerd worden door de mitochondria bijdragen tot de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer. Het hele systeem kan met andere woorden één grote feedbacklus zijn. Vandaar dat het mogelijk is dat therapieën die een normale mitochondriale functie stimuleren de ziekte in haar vroege stadia vertragen of stopzetten door de lus te doorbreken. "

Om het onderzoek te kunnen uitvoeren bestudeerden Reddy en zijn collega's muizen die speciaal gekweekt zijn om een op de ziekte van Alzheimer lijkende neurodegeneratieve ziekte te hebben. Net als menselijke alzheimerpatiënten produceren de hersenen van die muizen grote hoeveelheden aan amyloïde voorafgaande proteïne (amyloid precursor protein - APP). Zij ontwikkelen ook formaties die beta-amyloïdeplaques worden genoemd. Door de mitochondriale functie in de hersencellen van die muizen te observeren konden Reddy en zijn collega's vaststellen dat beta-amyloïde zowel binnen als buiten de mitochondria kan worden gevonden. Aangezien mitochondriale oxidatieve beschadiging een kenmerk van de ziekte van Alzheimer is, gaan de wetenschappers ervan uit dat de hogere accumulaties van die substanties verantwoordelijk zijn. Bovendien vonden de wetenschappers een grotere hoeveelheid waterstofperoxide bij de alzheimermuizen, die waarschijnlijk geproduceerd werd door de mitochondria als gevolg van de oxidatieve beschadiging.

"Wij denken dat de ziekte gemuteerde APP en beta-amyloïde produceert, wat op zijn beurt een effect heeft op de mitochondriale functie. Dat resulteert in een toegenomen productie van waterstofperoxide, wat een voortgang van de ziekte en grote hoeveelheden beta-amyloïde tot gevolg heeft," aldus Reddy. "Dit model blijkt met andere woorden een vicieuze cirkel te zijn, waarbij de beschadiging van hersencellen toeneemt en zich zelf in feite in stand houdt."

Vroeger en overeenkomstig onderzoek van menselijk weefsel van alzheimerpatiënten bevestigt eveneens toegenomen hoeveelheden beta-amyloïde in hersencelmitochondria en lijkt overeen te komen met die conclusies.

"De bevindingen zijn zeer significant aangezien ze meer inzicht bieden in de mechanismen achter de ziekte van Alzheimer," aldus medeauteur Joseph F. Quinn, M.D., een klinische neuroloog aan het Layton Center for Aging & Alzheimer's Disease Research van de OHSU en hoogleraar neurologie en cel- en ontwikkelingsbiologie aan de OHSU School of Medicine. "In feite is de OHSU betrokken bij een onderzoek dat gefinancierd wordt door het National Institute on Aging en dat betrekking heeft op een antioxidatiemiddelentherapie voor de ziekte van Alzheimer met antioxidatiemiddelen die gericht zijn op de mitochondria."

Terwijl de menselijke onderzoeken worden opgestart zullen Reddy en zijn collega's verder gaan met bijkomende onderzoeken in de muizenmodellen voor de ziekte van Alzheimer om na te gaan of de oxidatieve beschadiging van mitochondria kan worden voorkomen in de vroege stadia van de ziekte.

Het huidige onderzoek werd gefinancierd door The American Federation for Aging Research, het Alzheimer's Disease Center van Oregon en de National Institutes of Health.

De medeauteurs van het onderzoek zijn: Maria Manczak (hoofdauteur), Thimmappa S Anekonda, OHSU Neurological Sciences Institute; Edward Henson and Joseph Quinn, Department of Neurology, OHSU School of Medicine; Byung S. Park, Division of Biostatistics, Department of Public Health and Preventive Medicine, OHSU School of Medicine.

Het Neurological Science Institute van de OHSU bevindt zich in de West Campus van de universiteit, in Beaverton. De taak van het NSI bestaat erin ons inzicht in de hersenen en in neurologische aandoeningen te doen toenemen. Wetenschappers van het NSI maken gebruik van geïntegreerde en interdisciplinaire benaderingen om de kennis over de werking van de hersenen en het zenuwstelsel uit te breiden. Hun doel bestaat erin nieuwe kennis te vertalen in innoverende manieren om neurologische ziekten en aandoeningen te diagnosticeren, te behandelen, te genezen en te voorkomen.

Antwerpen, België − Onderzoekers van het Vlaams Interuniversitair Instituut voor Biotechnologie (VIB) verbonden aan de Universiteit van Antwerpen zijn de eersten die aantonen dat de hoeveelheid amyloïde-eiwit in hersencellen een grote risicofactor is voor de ziekte van Alzheimer. Van amyloïde-eiwit was al geweten dat het de voornaamste component was van de seniele plaques in de hersenen van patiënten. De nieuwe ontdekking toont aan dat hoe meer eiwit er wordt geproduceerd, hoe jonger de dementiepatiënt is.

De ziekte van Alzheimer
De ziekte van Alzheimer is een geheugenstoornis die tot 70% van alle dementiepatiënten treft. In België lijden ongeveer 100.000 personen aan de ziekte. De ziekte vernietigt geleidelijk aan de hersencellen in de diepe zones van de hersenen die verantwoordelijk zijn voor geheugen en kennis. Sinds de ziekte voor het eerst werd beschreven - door Alois Alzheimer, 100 jaar geleden − hebben wetenschappers ijverig gezocht naar manieren om ze te behandelen.

De vorming van amyloïdeplaque speelt een cruciale rol
Genetisch onderzoek heeft aangetoond dat er een rechtstreeks verband is tussen amyloïde-eiwit en de ontwikkeling van seniele plaques en het verlies van cellen. Amyloïde-eiwit ontstaat wanneer het door enzymen word afgesneden van een groter eiwit dat eraan vooraf gaat. In zeer zeldzame gevallen (minder dan 1 keer per 1000 patiënten) verschijnen er mutaties in dat aan amyloïde voorafgaand eiwit, zodat het van vorm verandert en anders wordt versneden. Het amyloïde-eiwit dat dan wordt gevormd heeft andere kenmerken, zodat het begint samen te klitten en wordt neergeslagen als amyloïdeplaques. De ontwikkeling van amyloïdeplaques in het hersenweefsel van alzheimerpatiënten is een centrale factor in de zoektocht naar een therapie voor de ziekte van Alzheimer.

Veel of weinig aan amyloïde voorafgaand eiwit is een risicofactor. Het feit dat patiënten met het syndroom van Down de ziekte van Alzheimer krijgen toont aan dat de hoeveelheid van het aan amyloïde voorafgaand eiwit bijdraagt tot de ziekte: in feite hebben patiënten met het syndroom van Down 3 kopieën van het gen (of erfelijke code) voor het aan amyloïde voorafgaand eiwit en produceren ze daardoor 150% in plaats van 100% van het eiwit.

Vandaar dat Jessie Theuns en haar collega's onder leiding van Christine Van Broeckhoven de hypothese opstelden dat de hoeveelheid aan amyloïde voorafgaand eiwit ook een rol speelt bij de ziekte van Alzheimer. De genetici uit Antwerpen bestudeerden systematisch de erfelijke code die verantwoordelijk is voor het controleren van de expressie van het gen (= promotor). Biologische processen in ons lichaam worden strikt geregeld, voornamelijk door het strikt controleren van de hoeveelheid van ieder eiwit dat wordt geproduceerd. De promotor van een gen heeft de meest belangrijke controlefunctie in dat proces.

Bij jongere Belgische en Nederlandse alzheimerpatiënten (jonger dan 70) vonden de onderzoekers genetische variaties in de promotor die de genexpressie en dus de vorming van aan amyloïde voorafgaand eiwit deden toenemen. Die variaties in de promotor, die de expressie doen toenemen, komen tot 20 keer frequenter voor (2 per 100 patiënten) dan de mutaties in het aan amyloïde voorafgaand eiwit die de vorm wijzigen. Bovendien is er een verband met de leeftijd waarop de symptomen het eerst worden vastgesteld: hoe hoger de expressie (tot 150% zoals bij het syndroom van Down), hoe jonger de patiënt (tussen 50 en 60 jaar). De hoeveelheid aan amyloïde voorafgaand eiwit is dus een genetische risicofactor voor de ziekte van Alzheimer in het verouderingsproces.

Vooruitzichten voor tests en behandelingen
Die nieuwe bevindingen hebben geleid tot een nieuw inzicht, namelijk dat de hoeveelheid aan amyloïde voorafgaand eiwit en dus de hoeveelheid amyloïde-eiwit in hersencellen significant bijdraagt tot het risico op het oplopen van de ziekte van Alzheimer. Met die ontdekking zal moeten worden rekening gehouden bij diagnostische tests en bij het zoeken naar nieuwe medicamenten.

Onderzoekers nemen een dosisresponseffect waar
Amerikanen die mediterraans voedsel aten -heel veel fruit, groenten, granen, wat vis en alcohol en een beetje zuivel en vlees- hadden minder risico op de ziekte van Alzheimer bij het ouder worden. Die bevindingen werden gepubliceerd in het aprilnummer van Annals of Neurology, een tijdschrift dat wordt uitgegeven door John Wiley & Sons. Het artikel is ook online beschikbaar via Wiley Interscience (www.interscience.wiley.com/journal/ana).

Experts denken dat voedsel een rol kan spelen in de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer, maar epidemiologische gegevens over voedsel en de ziekte van Alzheimer spreken elkaar tegen en hoewel afzonderlijke voedingsmiddelen al werden bestudeerd, is dat niet het geval voor algemene voedselpatronen. Om wat te doen aan dat gebrek aan gegevens ontworpen onderzoekers onder leiding van Nikolaos Scarmeas van het Columbia University Medical Center een prospectief op een gemeenschap gebaseerd onderzoek bij 2.258 niet-demente personen in New York City. Het onderzoek werd gefinancierd door het NIH/NIA.

De proefpersonen maakten deel uit van het Washington Heights-Inwood Columbia Aging- project en voor elke persoon verzamelden de onderzoekers de medische en neurologische voorgeschiedenis, voerden ze een gestandaardiseerd lichamelijk en neurologisch onderzoek uit en hadden ze een persoonlijk gesprek om de gezondheid en de neuropsychologische functie te evalueren. Die informatie werd gebruikt om een aanwezigheid of afwezigheid van dementie te diagnosticeren. De proefpersonen werden gemiddeld gedurende 4 jaar ongeveer om de 18 maand opnieuw geëvalueerd.

De onderzoekers verzamelden ook voedingsgegevens bij de proefpersonen met behulp van een semi-kwantitatieve voedselfrequentievragenlijst. Ze kenden een score toe met betrekking tot mediterraan voedsel (0-9) op basis van een voordien beschreven methode. Tijdens het onderzoek werden 262 leden van de onderzoekspopulatie gediagnosticeerd met de ziekte van Alzheimer.

"Hoe meer een proefpersoon zich hield aan een mediterraan voedselpakket, hoe minder risico hij liep om de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen, " zeggen de auteurs. Voor elk bijkomend punt dat werd gescoord (hoe meer punten hoe meer mediterraan voedsel) daalde het risico op de ziekte van Alzheimer met 9 tot 10 procent. In vergelijking met de proefpersonen die zich het minst hielden aan een mediterraan voedselpakket liepen de proefpersonen in de middengroep 15 tot 21 procent minder risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer en die in de hoogste groep 39 tot 40 procent, wat wijst op een significant dosisresponseffect. Het verband bleef ook na aanpassing voor potentiële storende factoren zoals leeftijd, geslacht, etnie, opleiding, calorie-inname, body mass index, roken en andere ongezonde omstandigheden significant.

Een mogelijk beperking van het onderzoek is de onnauwkeurige meting van de voedingsgewoonten van de proefpersonen, hoewel de onderzoekers een voordien ontwikkelde en geteste voedingsevaluatie gebruikten en aanvoeren dat de verkeerde metingen in feite een onderschatting van het verband kunnen hebben veroorzaakt. Ook de verkeerde classificatie van de ziekte is een mogelijke beperking, hoewel de diagnose werd gesteld door ervaren artsen en gebaseerd was op een uitgebreide evaluatie en standaardcriteria. Subtiele veranderingen in de voedingsgewoonten ten gevolge van vroege symptomen van de ziekte van Alzheimer, een andere potentiële beperking, bleken zich niet te hebben voorgedaan, aangezien de trouw aan het mediterraan voedselpakket vrij stabiel bleek te zijn.

"We concluderen dat een grotere trouw aan het mediterraan voedselpakket verband houdt met een afname van het risico op de ziekte van Alzheimer," zeggen ze. Bovendien zeggen ze dat voordien al werd aangetoond dat de heilzame effecten van het mediterraan voedselpakket voor niet-neurologische aandoeningen veralgemeend kunnen worden voor verschillende populaties en dat het huidige onderzoek de kans bood om bij een multi-etnische gemeenschap in de Verenigde Staten de effecten te bestuderen die mediterrane voeding heeft op een neurologische ziekte.

Doses met DNA-gen beklede gouden partikels beschermen muizen tegen een eiwit dat betrokken is bij de ziekte van Alzheimer, zo ontdekten onderzoekers van het UT Southwestern Medical Center.

Door onder druk het gen te injecteren dat verantwoordelijk is voor het produceren van het specifieke eiwit – dat amyloïde-beta 42 wordt genoemd – zorgden de onderzoekers ervoor dat de muizen antilichamen aanmaakten en in grote mate de opeenhoping van het eiwit in de hersenen deden afnemen. De opeenhoping van amyloïde-beta 42 bij mensen is een kenmerk van de ziekte van Alzheimer.
"De bedoeling van het onderzoek was uit te maken of het antilichaam therapeutisch doeltreffend is als een middel om de vorming van amyloïde-betaopslag in de hersenen te remmen en dat bleek het geval te zijn," zegt Dr. Roger Rosenberg, de hoofdauteur van het onderzoek en directeur van het Alzheimer's Disease Center van UT Southwestern.
De geninjectie vermijdt een ernstig neveneffect dat zorgde voor de annulering van een eerdere menselijk multicentraproef met amyloïde-beta 42, zeggen onderzoekers. UT Southwestern nam niet deel aan die proef. Bij dat eerder onderzoek kregen mensen injecties met dat eiwit en sommige van hen ontwikkelden een gevaarlijke hersenontsteking.
Het nieuwe onderzoek is online beschikbaar en verschijnt in een volgend nummer van de Journal of the Neurological Sciences.
De onderzoekers maakten gebruik van gemuteerde muizen met twee defectieve menselijke genen die verband houden met de ziekte van Alzheimer, namelijk genen die amyloïde-beta 42 produceren. "Na zeven maand slaan de muizen grote hoeveelheden amyloïde-beta 42 op," zegt Dr. Rosenberg, die de gerenommeerde Abe (Brunky), Morris and William Zale-leerstoel neurologie bekleed.
Toen de muizen jong waren bekleedden de wetenschappers microscopische kleine partikels met menselijke amyloïde-beta 42-genen die verbonden waren met andere genen die cellen programmeren om het eiwit aan te maken. De partikels werden dan met een genenpistool dat gebruik maakt van een heliumstoot in de huidcellen van de oren van de muizen geïnjecteerd.
Na in een periode van verschillende maanden 11 injecties te hebben gekregen, vertoonden de muizen een grote hoeveelheid antilichamen tegen amyloïde-beta 42, en een afname van plaques in hun hersenen van 60 tot 77,5 procent.
Ter controle injecteerden de wetenschappers gemuteerde muizen met een verwant maar ongevaarlijk eiwit, namelijk amyloïde-beta 16, of met een genvaccin waarin geen amyloïdegenen zaten. Die behandelingen veroorzaakten geen productie van antilichamen en de muizen vertoonden grote hoeveelheden amyloïde-beta 42-hersenplaques die normaal worden vastgesteld bij dieren met die mutaties.
De geninjectie zorgde voor betere resultaten dan en eerder onderzoek met mensen waarbij het amyloïde-beta 42-eiwit in de spieren werd geïnjecteerd, zegt Dr. Rosenberg. Dat onderzoek werd stopgezet toen bleek dat een klein percentage van de deelnemers een ontsteking van de hersenen en het ruggenmerg ontwikkelden.
Het injecteren van het gen daarentegen veroorzaakte geen hersenontsteking bij de muizen.
Dr. Rosenberg zegt dat het verschil gedeeltelijk te verklaren is door het feit dat in de proef met mensen het eiwit samen met een zogenaamde helpende substantie werd geïnjecteerd, die de immuniteitsreactie tot een abnormale peil deed stijgen, wat een gevaarlijke hersenontsteking veroorzaakte. Bovendien waren er bij de immuniteitsreactie van de mensen misschien zogenaamde Th1-antilichamen betrokken, die in geringe mate hersenontsteking kunnen veroorzaken. Er was ook geen hulpmiddel nodig voor de productie van antilichamen.
De genimmunisering wordt nu onderworpen aan onderzoek met dieren, maar het uiteindelijke doel is een klinische test met mensen. De onderzoekers willen ook nagaan of de genimmunisering de omvang van de plaques die aanwezig zijn in de hersenen van muizen achteruit kan doen gaan.
Dit perscommuniqué is te vinden op http://www.utsouthwestern.edu/home/news/index.html

BOSTON – Uit een nieuwe ontdekking blijkt dat Pin1, een enzym waarvan eerder al was aangetoond dat ze de vorming van knoopachtige letsels in de hersenen van alzheimerpatiënten voorkomt, ook een centrale rol speelt bij het beteugelen van de ontwikkeling van amyloïdepeptideplaques, het tweede hersenletsel dat de ziekte van Alzheimer kenmerkt.

De nieuwe bevindingen, aangetoond in een onderzoek met dieren, leveren het bewijs dat Pin1 (prolylisomerase) van essentieel belang is om personen met leeftijdsgebonden neurodegeneratie te beschermen en leggen voor het eerste een rechtsreeks verband tussen amyloïdeplaques en tau-knopen, de twee afwijkende structuren die worden beschouwd als de pathologische kenmerken van de slopende ziekte. Het onderzoek werd geleid door onderzoekers van het Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) en de Harvard Medical School en wordt gepubliceerd in het nummer van het tijdschrift Nature dat op 23 maart 2006 verschijnt.

"Een eeuw geleden, namelijk in 1906, nam de Duitse arts Alois Alzheimer voor het eerst een overvloed aan die plaques en knopen waar in de hersenen van de alzheimerpatiënten," zegt de hoofdauteur van het onderzoek, Kun Ping Lu, MD, PhD, een onderzoeker van de Division of Cancer Cell Biology van het BIDMC en hoogleraar Geneeskunde aan de Harvard Medical School.

"In de loop der jaren werd er intensief onderzoek verricht naar de oorzaken van die twee letsels, maar het verband ertussen bleef controversieel en moeilijk te vinden," legt hij uit. "In combinatie met recente onafhankelijke onderzoeken die aantonen dat genetische wijzigingen in het menselijk Pin1-gen verband houden met een afgenomen Pin1-eiwitpeil en een verhoogd risico op de ziekte van Alzheimer, tonen de nieuwe resultaten aan dat een tekort aan Pin1-enzym de cruciale schuldige voor het begin van de ziekte van Alzheimer kan zijn."

Samen met Tony Hunter van het Salk Institute, identificeerde Lu het Pin1-enzym voor het eerst in 1995. Acht jaar later, in 2003, toonden Lu en zijn collega's aan dat Pin1 de defosforilatie van tau bevordert, waarbij het eiwit dat geknoopt was en overbelast werd met een overvloed aan fosfaatmoleculen "ontknoopt" wordt. Ze bevestigden bovendien dat wanneer Pin1 ontbrak, neuronen in de zones van de hersenen die verantwoordelijk zijn voor het geheugen, het begeven onder het gewicht van de tau-eiwitknopen, wat uiteindelijk leidt tot leeftijdsgebonden neurodegeneratie.

In het nieuwe onderzoek beweren Lu en zijn medeauteurs dat Pin1 op een gelijkaardige manier zou kunnen werken om de splitsing van APP (amyloid precursor protein: aan amyloïde voorafgaand eiwit) en de productie van amyloïde-beta te regelen, waardoor de vorming van plaques wordt voorkomen.

"Amyloid precursor protein" wordt langs twee verschillende banen in de hersenen gesplitst of verwerkt, zegt Lu. Langs de normale baan wordt het in kleine segmenten gesplitst die belangrijk zijn voor de groei en de overleving van neuronen. Langs de pathologische baan echter wordt APP in fragmenten gebroken van twee soorten amyloïdebetapeptiden – Abeta40 en het uiterst toxische Abeta42. In tegenstelling tot de segmenten van de normale baan, zijn de amyloïdepeptidefragmenten geneigd om samen te klonteren, wat leidt tot de vorming van de lastige plaques.

Lu en zijn collega's begonnen met het bestuderen van de relatie tussen APP en Pin1 met behulp van een krachtige microscopische techniek met de naam Nuclear Magnetic Resonance-spectroscopie (NMR).

Samen met Linda Nicholson van de Cornell University observeerden de onderzoekers via NMR dat APP misvormd raakte en moeilijk terug in zijn oorspronkelijke vorm kon worden hersteld als het werd gefosforileerd (een proces waarbij er extra fosfaat wordt verworven). Zodra er echter Pin1 werd ingebracht, nam APP terug zijn normale vorm aan – met een indrukwekkende snelheid.

"Wij hadden voordien gesteld dat Pin1 de eiwitfunctie regelde met zeer snelle structurele wijzigingen, maar die activiteit was eigenlijk nog nooit gevisualiseerd," legt Lu uit. "Nu waren we voor het eerst in staat om het proces daadwerkelijk te bekijken."

Aan de hand van celmodellen gingen de auteurs daarna de effecten van Pin1 op de productie van Abeta bestuderen, zegt Lu. "We waren in staat om aan te tonen dat de bijregeling van Pin1 de generering van Abeta deed afnemen en de verwijdering van het Pin1-gen de productie van Abeta spectaculair deed toenemen doordat de APP-verwerking van de normale baan naar de pathologische baan werd verschoven."

Om inzicht te krijgen in het relatieve belang van Pin1 voor de productie van verschillende amyloïdepeptiden in de hersenen bestudeerde de wetenschappers wijzigingen in de APP-verwerking en de productie van verschillende Abeta-peptiden in twee aparte muismodellen: Pin1-eliminatiemuizen en muizen waarbij Pin1 geëlimineerd was en gemuteerde APP (dat het begin van de ziekte van Alzheimer veroorzaakt) tegelijkertijd in grote mate aanwezig was.

"Aangezien de effecten van Pin1-eliminatie leeftijdsgebonden zijn, vergeleken we het Abeta-peil in de hersenen van muizen op verschillende leeftijden," legt Lu uit. En de resultaten toonden inderdaad aan dat Pin1-eliminatie de APP-verwerking alweer van de normale baan naar de pathologische baan deed verschuiven in de muizenhersenen. Bovendien bleek, voegt hij eraan, dat hoewel Pin1-eliminatie het Abeta40-peil niet significant wijzigde, het peil van het onoplosbare Abeta42 er wel selectief door steeg, namelijk een significante 30 tot 50 percent in twee aparte muizenmodellen, wat overeenkomt met wat wordt ontdekt in de hersenen van alzheimerpatiënten en in muizenmodellen van de ziekte.

De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende oorzaak van dementie bij bejaarden en treft naar schatting 4 miljoen personen in de Verenigde Staten. Verwacht wordt dat dat aantal de komende jaren in aanzienlijke mate zal stijgen ten gevolge van het ouder worden van de babyboomergeneratie.

"Net als wat eerder werd aangetoond met betrekking tot tau-eiwitten, blijkt dat Pin1 iets doet om misvormde aan amyloïde voorafgaande eiwitten weer hun oorspronkelijke gezonde vorm te geven en zo misschien het begin van neurodegeneratie en de ontwikkeling van dementie voorkomt," zegt D. Stephen Snyder, PhD, van het Etiology of Alzheimer's Disease program van het National Institute on Aging, dat het onderzoek ondersteunde. "De bevindingen bieden belangrijke nieuwe inzichten in de moleculaire gebeurtenissen die leiden tot de ziekte van Alzheimer die we kunnen gebruiken voor het ontwikkelen van therapieën voor de behandeling van de wijdverspreide ziekte."

De medeauteurs van het onderzoek zijn de BIDMC-onderzoekers Lucia Pastorino, PhD, Anyang Sun, PhD, Xiao Zhen Zhou, MD, Martin Alastik, PhD, Greg Finn, PhD, Gerburg Wulf, MD, PhD, en Jormay Lim, PhD; Pei-Jung Lu, PhD, van het Kaohsiung Veterans General Hospital in Taiwan, China; Shi-Hua Li, PhD, en Xiaojiang Li, PhD, van de Emory University in Atlanta, Georgia; Weiming Xia, PhD, van het Brigham and Women's Hospital, Boston; en Linda Nicholson, PhD, van de Cornell University, Ithaca, New York.

Het onderzoek werd gedeeltelijk gefinancierd met toelagen van de National Institutes of Health, de National Science Foundation en de Taiwan National Science Council.

Een onderzoeksteam met leden van de Johns Hopkins Universityen de University of Minnesota Medical School heeft voor het eerst een substantie in de hersenen geïdentificeerd die geheugenverlies veroorzaakt. Die identificatie geeft medicatieontwikkelaars een doel voor het maken van medicamenten voor het behandelen van geheugenverlies bij patiënten met dementie.

Michela Gallagher, de Krieger-Eisenhower-professor en voorzitter van het Department of Psychological and Brain Sciences van de Johns Hopkins University. (Afbeelding welwillend ter beschikking gesteld door de Johns Hopkins University)

Karen H. Ashe van de University of Minnesota Medical School leidde het onderzoeksteam, dat zijn resultaten publiceert in het nummer van Nature van 16 maart. Het team bestond onder meer uit Michela Gallagher, de Krieger-Eisenhower-professor en voorzitter van het Department of Psychological and Brain Sciences van de Johns Hopkins University, en Ming T. Koh, een postdoctorale assistent.

"Nu dat we een eiwitcomplex hebben gevonden dat cognitieve achteruitgang en geheugenverlies veroorzaakt, zullen we ons onderzoek niet alleen kunnen toespitsen op de manier waarop die substantie betrokken is bij de ziekte, maar ook op de preventie ervan," zegt Gallagher.

Zodra we meer inzicht hebben in het geheugenrovende eiwitcomplex, kunnen er medicamenten worden ontwikkeld om de ziekte van Alzheimer te stoppen, zeggen de onderzoekers.

Momenteel hebben ongeveer 4,5 miljoen Amerikanen de ziekte van Alzheimer, een aantal waarvan wordt verwacht dat het de volgende 20 jaar tot 14 miljoen zal stijgen.

Vroeger werd algemeen aangenomen dat de ziekte van Alzheimer veroorzaakt wordt door plaques en knopen, onnatuurlijke ophopingen van twee eiwitten die natuurlijk voorkomen in de hersenen: amyloïde-beta, dat zich ontwikkelt tot plaques tussen de zenuwcellen in de hersenen, en tau, dat de knopen vormt in de zenuwcellen.

Het laboratorium van Ashe bewees vorig jaar dat de knopen niet de oorzaak zijn van geheugenverlies; het meest recente onderzoek toont aan dat de plaques evenmin een belangrijke oorzaak zijn.

Personen met de ziekte van Alzheimer vertonen geheugenbeschadiging voor ze formeel gediagnosticeerd zijn of voor er zenuwcellen in hun hersenen beginnen af te sterven. Vandaar dat het vaak moeilijk uit te maken valt of iemand aan de normale geheugenverzwakking lijdt die samenhangt met het ouder worden, dan wel in de eerste stadia van de ziekte van Alzheimer zit.


De onderzoekers beweerden dat er een substantie in de hersenen aanwezig is die geheugenaftakeling veroorzaakt voor er zenuwcellen beginnen af te sterven. Om die hypothese te testen gebruikte het team muizen met een genetische opbouw die gemanipuleerd was om geheugenverlies te ontwikkelen zoals mensen subtiele geheugenproblemen ontwikkelen in de vroegste stadia van de ziekte van Alzheimer. Door muizen te gebruiken die vroege tekenen van geheugenverlies vertoonden en die geen plaques of zenuwcelverlies in de hersenen hadden, ontdekten ze een vorm van het amyloïde-beta-eiwit die verschilt van plaques. Ze extraheerden en zuiverden het nieuw gevonden eiwitcomplex en injecteerden het in gezonde ratten. De ratten leden daarna aan cognitieve beschadiging, wat bevestigde dat dat eiwit een schadelijk effect heeft op het geheugen.

Onderzoekers van de University of Southern California en de University of California, Irvine, werkten ook mee aan het onderzoek.

Maandag, 13 maart (HealthDay News) -- Medicamenten om de bloeddruk te verlagen, met name diuretica, helpen volgens een nieuw onderzoek het risico op de ziekte van Alzheimer afnemen.

Experts denken dat een hoge bloeddruk het risico op de ziekte die de hersenen aantast doet toe nemen. Dat betekent dat medicamenten die hypertensie - een andere naam voor hoge bloeddruk - doen afnemen ook het risico op de ziekte van Alzheimer doen afnemen.

"Wij ontdekten dat er bij personen die middelen tegen hoge bloeddruk namen, over een periode van drie tot vier jaar 40% minder kans was op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer," zegt medeauteur Peter P. Zandi, een assistent-professor aan de Bloomberg School of Public Health van de Johns Hopkins University.

Medicamenten die de bloeddruk verlagen zijn onder meer diuretica, bètablokkers en calciumkanaalblokkers. Hoewel diuretica het grootste voordeel boden aan de deelnemers aan het onderzoek, "vonden we het bewijs dat er ook een lager risico is als er calciumkanaalblokkers worden gebruikt," aldus nog Zandi.

Zijn team publiceerde zijn rapport in de online editie van 13 maart van Archives of Neurology.

Tijdens hun onderzoek verzamelden Zandi en zijn collega's tussen 1995 en 1998 gegevens van bijna 3,300 bejaarden uit Cache County, Utah. Van de personen die bij het onderzoek werden betrokken namen er meer dan 1.500 bloeddrukverlagende medicatie. In 1998 bleek dat 104 personen de ziekte van Alzheimer hadden ontwikkeld.

De onderzoekers ontdekten dat personen die bij de start van het onderzoek bloeddrukverlagende medicamenten namen, significant minder kans hadden om de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen, in vergelijking met de personen die dat niet deden.

Het grootste effect hadden kaliumsparende diuretica -- medicamenten die bijkomende bestanddelen bevatten om het kaliumgehalte in het bloed op peil te houden. Het team van Zandi ontdekte dat die medicamenten gekoppeld waren aan een reductie van meer dan 70% van het risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer.

Calciumkanaalblokkers reduceerden het risico tot 50 percent, maar andere bloedverlagende medicamenten hadden volgens Zandi weinig effect op de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer.

Zandi benadrukte dat de bevindingen met de nodige voorzichtigheid moeten worden benaderd. "We willen niet dat iemand van bloeddrukverlagende medicatie gaat veranderen op basis van dit ene rapport," zegt hij. "Het onderzoek stelt een hypothese voor die verder moet worden uitgewerkt en onderzocht door andere onderzoeken."

Eén expert denkt dat de resultaten van dit waarnemingsonderzoek sterk genoeg zijn om te worden voortgezet in klinische tests.

"De nieuwe bevinding moet worden benaderd met het voorbehoud dat de auteurs hebben geïdentificeerd -- namelijk dat het op verschillende manieren mogelijk is dat het verband met een afgenomen risico op de ziekte van Alzheimer dat zij hebben waargenomen, geen echte bescherming weerspiegelt tegen de ziekte van Alzheimer," aldus Greg M. Cole, een neuroloog van het Greater Los Angeles VA Healthcare System en mededirecteur van het Alzheimer's Disease Research Center van de David Geffen School of Medicine van de UCLA.

Net als andere risicofactoren voor cardiovasculaire ziekten, wordt een verhoogde bloeddruk constant in verband gebracht met een verhoogd risico op de ziekte van Alzheimer, zegt Cole.

"Hoewel klinische tests met andere bloeddrukverlagende medicamenten geen bescherming tegen de ziekte van Alzheimer hebben aangetoond, is de risicoreductie van bijna 75 % voor de ziekte van Alzheimer die in het onderzoek in verband wordt gebracht met het gebruik van kaliumsparende diuretica groot genoeg om klinische tests met die specifieke klasse van diuretica in overweging te nemen," zegt hij.

De Alzheimer's Association schat dat het aantal Amerikanen dat gediagnosticeerd zal worden met de ziekte van ongeveer 4 miljoen nu tegen het midden van de eeuw zal stijgen tot meer dan 16 miljoen.

Met dat cijfer in het achterhoofd zei Cole: "Zelfs als dat betekent dat we meer geld moeten spenderen aan onderzoek, moeten wij ons haasten en veilige manieren identificeren en testen om de ziekte van Alzheimer te voorkomen, voordat de 70 miljoen ouder wordende babyboomers ons gezondheidszorgstelsel failliet doen gaan."

Onderzoekers van de University of California-Los Angeles (UCLA) en VA Greater Los Angeles Health Care System (VA) ontdekten dat kurkumine — een chemische stof die in curry en tarmeriek wordt aangetroffen — het immuunsysteem kan helpen bij het uit de hersenen verwijderen van amyloïde-beta, de stof die de plaques van de ziekte van Alzheimer vormt.
De vroege laboratoriumbevindingen, die op 9 oktober 2006 in de Journal of Alzheimer's Disease werden gepubliceerd, kunnen leiden tot een nieuwe benadering van de behandeling van de ziekte van Alzheimer door de natuurlijke functie van het immuunsysteem te verbeteren aan de hand van kurkumine, een stof die gekend is voor haar anti-inflammatoire en antioxiderende eigenschappen.
Aan de hand van bloedstalen van zes alzheimerpatiënten en drie gezonde controlepatiënten isoleerden de onderzoekers cellen die macrofagen worden genoemd: een soort van "PacMen" van het immuunsysteem, die door de hersenen en het lichaam reizen en afvalproducten opslokken, dus ook amyloïde-beta (de voornaamste component van de amyloïdeplaques in de hersenen van alzheimerpatiënten).
Het team behandelde de macrofagen gedurende 24 uur in een celcultuur met een medicament dat afgeleid is van kurkumine en voegde dan amyloïde-beta toe. Behandelde macrofagen van drie van de zes alzheimerpatiënten vertoonde een verbeterde opname van amyloïde-beta in vergelijking tot de macrofagen van de patiënten die niet met kurkumine waren behandeld. De macrofagen van de gezonde controlepersonen, die amyloïde-beta al doeltreffend verwijderden, vertoonden geen verandering wanneer er kurkumine werd toegevoegd.
"Kurkumine verbeterde de opname van amyloïde-beta door immuuncellen bij 50 procent van de alzheimerpatiënten. Die eerste bevindingen tonen aan dat kurkumine het immuunsysteem van specifieke alzheimerpatiënten kan helpen stimuleren," zegt Dr. Milan Fiala, auteur van het onderzoek en onderzoeker van de David Geffen School of Medicine aan de UCLA en het VA Greater Los Angeles Health Care System. "Wij verwachten dat die positieve resultaten in een proefbuis kunnen worden vertaald naar klinisch gebruik, maar er moet meer onderzoek gebeuren alvorens kurkumine kan worden aanbevolen."
"Onze volgende stap is het identificeren van de factoren die die immuuncellen hielpen reageren," zegt Laura Zhang, een auteur van het onderzoek en onderzoeksassistente van de UCLA/VA in het laboratorium van Fiala.
Fiala merkt op dat de methode die de onderzoekers gebruikten om de immuuncelreactie van de macrofagen te testen een nieuwe manier kan aanreiken om de doeltreffendheid van medicamenten bij het verwijderen van amyloïde-beta uit de hersenen te evalueren en kan helpen om de behandeling van de ziekte van Alzheimer aan de patiënt aan te passen.
Volgens Fiala zijn macrofagen de soldaten van het aangeboren immuunsysteem — het deel van het immuunsysteem dat al aanwezig is bij de geboorte. Kurkumine kan de natuurlijke immuniteitsfunctie van het lichaam ondersteunen door macrofagen rechtstreeks te helpen bij het verwijderen van amyloïde-beta. De behandeling van macrofagen met kurkumine verschilt fundamenteel van sommige vaccinbenaderingen die momenteel worden bestudeerd.

Verbinding vermindert kenmerkende letsels van de ziekte bij muizen, wat de cognitieve functie verbetert

University of California, Irvine, Calif., 1 maart 2006

De afgelopen jaren stond LaFerla in de voorste gelederen op het vlak van onderzoek naar de ziekte van Alzheimer en heeft hij een aantal belangrijke stappen gezet in de interpretatie van de moleculaire ontwikkeling van de ziekte. Naast het feit dat hij heeft ontdekt dat een vroege behandeling van beta-amyloïdeplaques de voortgang van de ziekte van Alzheimer kan stoppen, creëerden hij en zijn team de genetisch gewijzigde muis die werd gebruikt in het onderzoek. Zijn werk bracht ook aan het licht dat een chronische blootstelling aan nicotine sommige hersenafwijkingen die verband houden met de ziekte van Alzheimer erger maakt, wat in tegenspraak is met de algemene opvatting dat nicotine kan worden gebruikt om de ziekte te behandelen.

Het onderzoek werd hoofdzakelijk gefinancierd door een toelage van het National Institute on Aging en de Alzheimer's Association.

Over het onderzoek: LaFerla en zijn collega's, onder wie de hoofdauteur van het onderzoek Antonella Caccamo, een onderzoeksmedewerkster van de UCI, testten AF267B uit op normale muizen en op speciale alzheimermuizen die door het laboratorium van LaFerla werden gecreëerd en die verschillende kenmerken van de ziekte van Alzheimer vertoonden, onder meer plaques en knopen. De muizen werden geïnjecteerd met AF267B of met een verbinding die dicyclomine wordt genoemd. Dicyclomine is een M1-antagonist en doet precies het tegenovergestelde van wat een M1-agonist doet. Dicyclomine werd gebruikt als bewijs van het concept; als M1-agonisten de cognitieve functie helpen verbeteren en geheugenachteruitgang omkeren, dan moet een M1-antagonist het tegengestelde effect hebben.

Nadat ze acht weken dagelijks AF267B kregen toegediend en vier weken dagelijks dicyclomine-injecties kregen werden de muizen getest met behulp van twee verschillende gedragstaken. In het Morris-waterlabyrint werden ze getest op ruimtelijke referentie, een taak die afhankelijk is van de hippocampus en de cortex. Bij die test werden de muizen in een labyrint in een watertank gezet en herhaaldelijk aangemoedigd om een verborgen platform in de tank te lokaliseren door het maken van ruimtelijke associatie in de ruimte om hun zoektocht te vergemakkelijken. Nadat het platform was verwijderd, controleerden de onderzoekers met achtereenvolgende proeven hoeveel keer de muizen de ruimte waar het platform had gestaan overstaken - een aanwijzing van de mate waarin ze zich de locatie van het platform herinnerden.

Hoewel AF267B geen effect had op de normale muizen, die niet getroffen waren door plaques of knopen, toonden de tests duidelijk aan dat de transgene alzheimermuizen die met die verbinding waren behandeld zich de plaats van het platform beter herinnerden in vergelijking met de controlegroep met transgene muizen die een placebo kregen. Frappant was dat alle muizen, zowel normale als transgene, die waren geïnjecteerd met dicyclomine zich de locatie van het platform niet meer herinnerden, wat bewijst dat een M1-antagonist geen schadelijk effect heeft op het geheugen. Een neuropathologisch onderzoek van de muizen toonde ook aan dat er minder plaques en knopen waren in de hersenen van de transgene muizen die behandeld waren met AF267B dan in de hersenen van de transgene muizen die een placebo kregen. Alle muizen die geïnjecteerd werden met dicyclomine vertoonden meer diffuse plaques en knopen.

LaFerla en zijn team gebruikten ook een test die betrekking heeft op contextuele informatie en onprettige stimuli, herinneringen die verwerkt worden door de amygdala. De muizen werden in een donkere doos gezet om zichzelf vertrouwd te maken met die context. Na een paar seconden ging er een licht aan en werd er een deur geopend naar een tweede donkerder compartiment. Aangezien muizen duisternis verkiezen, gingen ze naar het donkere compartiment, waar ze een lichte schok kregen. Later werden de muizen weer in het eerste compartiment gezet en werd er getest hoe lang ze het donkerdere met een schok geassocieerde compartiment zouden vermijden, een teken dat ze zich de onprettige stimulus herinnerden.

Terwijl de normale muizen het schokcompartiment vermeden, vertoonden alle alzheimermuizen, ook de muizen die met AF267B waren behandeld, een beschadigd geheugen voor die taak. Een neuropathologisch onderzoek van hun hersenen bracht geen afname van de plaques of de knopen in de amygdala aan het licht. De toediening van dicyclomine reduceerde de geheugenfunctie zowel bij de normale als bij de transgene muizen.

Volgens LaFerla komt dat doordat er in de amygdala er minder productie is van het alphasecretase-enzym, dat wanneer het actief is de vorming van beta-amyloïde voorkomt. Het peil van dat enzym kon dus niet worden verhoogd door AF267B in de amygdala en de productie van beta-amyloïde kon niet worden voorkomen.

Onderzoek van LaFerla heeft in het verleden al aangetoond dat de opeenhoping van beta-amyloïde in neuronen het startschot geeft voor het begin van de achteruitgang van het geheugen bij de ziekte van Alzheimer. Zijn team heeft ook aangetoond dat het verwijderen van plaques uit de hersenen kan leiden tot het opruimen van de knopenpathologie, wat de theorie ondersteunt die gekend is onder de naam "amyloid cascade hypothesis." Volgens die hypothese is het de ophoping van beta-amyloïde in de hersenen die de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer bij mensen op gang brengt.

De resultaten van een nieuw onderzoek dat werd geleid door onderzoekers van de University of California in Berkeley tonen aan dat hersenscans neurologische veranderingen kunnen opsporen bij personen die geen uitwendige tekenen van cognitieve achteruitgang vertonen, maar die later dementie of mentale verzwakking ontwikkelen.
Het onderzoek, dat op 8 februari werd gepubliceerd in het tijdschrift Annals of Neurology, levert het bemoedigend bewijs dat "positron emission tomography" (PET) en "magnetic resonance imaging" (MRI) eventueel kunnen worden gebruikt om preklinische tekenen van de ziekte van Alzheimer op te sporen.
"Onze paper is één van de weinige papers die aantonen dat het mogelijk is om veranderingen op te sporen in de hersenen van normale bejaarden die later een cognitieve achteruitgang gewaar worden," aldus Dr. William Jagust, professor neurologie en volksgezondheid aan de University of California in Berkeley en hoofdauteur van de paper. "We beschikken echter nog niet over voldoende gegevens om te kunnen zeggen dat hersenscans de ziekte van Alzheimer kunnen voorspellen. De locaties van de getroffen hersenzones werden echter al in andere onderzoeken in verband gebracht met de ziekte van Alzheimer, zodat het mogelijk is dat we vroege tekenen van de ziekte opvangen."
Jagust, die verbonden is aan de School of Public Health van de UC Berkeley, het Helen Wills Neuroscience Institute en de Lawrence Berkeley National Laboratory, werkte samen met Mary Haan, professor epidemiologie aan de University of Michigan en hoofdonderzoeker van de Sacramento Area Latino Study on Aging (SALSA).

Het hersenscanonderzoek maakt deel uit van SALSA, het eerste en enige representatieve onderzoek van dementie en cognitieve functionering binnen een Latijns-Amerikaanse populatie. SALSA, dat gefinancierd wordt door het National Institute on Aging, omvat 1.789 personen, voornamelijk Mexicaanse Amerikanen, die per post, per telefoon of rechtstreeks bij hun thuis werden gerekruteerd.
Bij het hersenscanonderzoek kregen 60 cognitief normale deelnemers bij hun inschrijving PET- en MRI-hersenscans en ondergingen ze een volledige reeks neuropsychologische tests. Ze werden gemiddeld 3,8 jaar gevolgd en legden ongeveer één keer per jaar kennis- en geheugentests af. Personen met een significante achteruitgang qua score werden verder geëvalueerd op tekenen van cognitieve achteruitgang.
De onderzoekers ontdekten dat een lager glucosemetabolisme - vastgesteld door de PET-scans - in sterke mate verband hield met een snellere achteruitgang bij de "modified mini mental state examination" (3MSE), een test die globale cognitieve functies zoals geheugen, taal, ruimtelijk inzicht en beoordelingsvermogen evalueert.
De PET-scans ontdekten meer bepaald zones met een lager glucosemetabolisme in de pariëtale en de temporele hersenkwab. Heel wat andere onderzoeken hebben uitgewezen dat dezelfde zones ook een lager glucosemetabolisme hebben bij alzheimerpatiënten en bij sommige personen met een lichte cognitieve verzwakking.
Bij het hersenscanonderzoek focusten de MRI-scans zich op de entorhinale cortex en de hippocampuszone in de temporele hersenkwab, zones die betrokken zijn bij het geheugen. Andere postmortale onderzoeken van de hersenen van alzheimerpatiënten wijzen uit dat die zones het eerst worden getroffen als de ziekte zich ontwikkelt.
De onderzoekers ontdekten dat hoe kleiner die hersenzones waren in de MRI-scans, hoe meer de score van een persoon achteruitging in de "delayed recall"-geheugentest (DelRec). Die resultaten liggen in dezelfde lijn als de bevindingen van andere onderzoeken die de omvang van de entorhinale cortex en de hippocampus van personen met een lichte cognitieve verzwakking koppelen aan een eventuele ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer.
De onderzoekers wijzen erop dat de verschillende hersenscans achteruitgang voorspelden op verschillende soorten cognitieve tests. De PET-scans voorspelden achteruitgang op de 3MSE, maar niet op de DelRec-geheugentest. Het omgekeerde was het geval voor de MRI scans, die achteruitgang voorspelden op de geheugentest, maar niet op de 3MSE.
"Die resultaten kloppen met wat wij weten van de hersenen," aldus Jagust. "De hersenzones die opgevangen worden door de PET-scans zijn betrokken bij meer algemene cognitieve functies, terwijl de zones die bestudeerd worden in de MRI-scans verband houden met het geheugen."

Het peil van bepaalde moleculen in cerebrospinaal vocht kan personen identificeren die zich in de vroege stadia van de ziekte van Alzheimer bevinden, delen Zweedse neurologen mee.

Als die bevindingen worden geverifieerd in bijkomend onderzoek, kan het ooit mogelijk worden om patiënten al vroeg te behandelen, op een moment dat er nog tijd is om corrigerende stappen te ondernemen, zeggen de wetenschappers.

"Het probleem is dat je start met patiënten met lichte geheugenstoornissen en dat je niet weet of het gaat om ouder worden, depressie, stress of de ziekte van Alzheimer," zegt Dr. Kaj Blennow. Hij is professor Klinische Neurochemie aan de Lund University en een lid van het team dat de bevindingen rapporteerde in de online editie van Lancet Neurology van 6 februari.

Het onderzoek met 180 personen ontdekte dat een abnormaal peil van moleculen met de naam b-amyloïde, totale tau en gefosforileerde tau in het vocht dat de hersenen en het ruggenmerg bevochtigt met grote nauwkeurigheid de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer gedurende de volgende jaren voorspelt.

"Je moet in een dergelijk onderzoek de patiënten gedurende lange tijd volgen," zegt Blennow. "Dit onderzoek is tot dusver het langste, met een follow-up van zo maar even zes jaar."

Bij een gemiddelde follow-up van vier tot vijf jaar ontwikkelde 42 procent van de personen met wat formeel gekend is als lichte cognitieve verzwakking de ziekte van Alzheimer en 15 procent ontwikkelde andere vormen van dementie. Gecombineerde metingen van totale tau en beta-amyloïde bij het begin van het onderzoek identificeerden diegenen die de ziekte van Alzheimer ontwikkelden met een nauwkeurigheid van meer dan 90 procent, zeggen de onderzoekers.

Hoewel van geen enkele behandeling werd aangetoond dat ze dementie voorkomt, "zijn er verschillende onderzoeken aan de gang met kandidaat-medicamenten met potentiële ziektewijzigende effecten," zegt Blennow. "De voornaamste implicatie van ons onderzoek is dat als die medicamenten efficiënt zijn, we de behandeling zeer vroeg kunnen beginnen."

Maar, voegt hij eraan toe, er zijn meer onderzoeken nodig. "Hoewel we over het bewijs beschikken dat ze goede biomarkeerders zijn, is de vraag hoe goed ze zijn. Het zal enkele jaren duren om dat te weten te komen." Er zijn verschillende onderzoeken aan de gang in Zweden, Duitsland en de Verenigde Staten, voegt hij eraan toe.

Maar de waarde van die biomarkeerders kan uiteindelijk een academische vraag blijken te zijn in de echte wereld van de medische praktijk en dat omwille van verschillende redenen, zegt Dr. John Morris, professor Neurologie aan de Washington University School of Medicine in St. Louis, wiens team biomarkeerder- en hersenscanonderzoeken heeft gedaan voor de voorspelling van dementie.

De scanonderzoeken wezen uit dat zelfs bij mensen met lichte symptomen er aanzienlijke schade was aangericht in belangrijke hersenzones, aldus Morris, zodat pogingen tot een vroege interventie vruchteloos zouden kunnen zijn.

"Wanneer we de hersenen van personen onderzoeken die door andere oorzaken gestorven zijn, zien we zelfs in het stadium van lichte cognitieve verzwakking dat hun hersenen al substantiële verliezen vertonen in kwetsbare hersenzones," zegt hij.

Het Zweedse onderzoek biedt "waardevolle informatie," zegt Morris, maar ruggengraatpuncties om cerebrospinaal vocht te verzamelen zijn moeilijk uit te voeren in de dagelijkse medische praktijk.

"Wij voeren ook onderzoek uit op cerebrospinaal vocht, maar ruggengraatpuncties zijn in het echte leven niet geschikt voor een vroege opsporing," zegt hij. "We hebben zelfs betere markeerders of beelden nodig dan we nu hebben. Maar dat doet geen afbreuk aan wat die onderzoekers hebben gedaan."

Die betere markeerders zouden kunnen komen van het Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, dat in de Verenigde Staten zal plaatsvinden, zegt William Thies, ondervoorzitter voor medische en wetenschappelijke zaken van de Alzheimer's Association. Het onderzoek, dat duizenden deelnemers zal tellen, richt zich vooral op hersenbeelden, maar heeft ook een biomarkeerdercomponent, zegt hij.

De biomarkeerders die in het Zweeds onderzoek werden geïdentificeerd, zullen slechts een beperkte waarde hebben in de Verenigde Staten, omwille van het grote verschil tussen de gezondheidszorgsystemen in de beide landen, zegt Thies. Zweden heeft een universele ziektekostenverzekering die gefinancierd wordt door de overheid, die ook het onderzoek betaalde.

Het gebruik van ruggengraatpuncties zou in de Verenigde Staten veel moeilijker zijn, aangezien "niemand er wil voor betalen en mensen er veel weigerachtiger tegenover staan om een naald in hun rug te krijgen," zegt hij. "Wat we nodig hebben, zijn biomarkeerders die gemakkelijk te verkrijgen zijn."

New Haven, Conn.--Het verhogen van het peil van een eiwit dat een cruciale rol speelt in traumatische ruggenmergletsels en multiple sclerose doet de concentratie van ziekte veroorzakend plaque bij de ziekte van Alzheimer afnemen, melden onderzoekers van de Yale School of Medicine in de Journal of Neuroscience.

"Onze nieuwe bevindingen tonen aan dat farmacologische methoden om het eiwit NogoReceptor te doen toenemen, een manier kunnen zijn om de gebreken te behandelen die verband houden met de ziekte van Alzheimer," zegt Stephen Strittmatter, M.D., hoofdauteur van het onderzoek en mededirecteur van het nieuwe programma "Cellular Neuroscience, Neurodegeneration and Repair" van Yale.

Het is welbekend dat de klinische dementie van de ziekte van Alzheimer verband houdt met specifieke pathologische wijzigingen in de hersenen. Eén van die wijzigingen is de afzetting van peptidebeta-amyloïde in hersenplaques, een kenmerk van de ziekte. Zenuwvezels spelen ook een cruciale rol in het neurodegeneratieve proces van de ziekte van Alzheimer. "We vroegen ons af of de mechanismen die de groei van zenuwvezels regelen het proces van de ziekte van Alzheimer doen afnemen," zegt Strittmatter, professor in de afdelingen Neurologie en Neurobiologie.

In hersensecties van alzheimerpatiënten is het eiwit NogoReceptor in een ongewoon patroon verspreid in combinatie met beta-amyloïdepeptide, dat de voornaamste component is van de plaque die wordt gevormd in de hersenen van patiënten met de ziekte van Alzheimer, zegt hij.

"Aan de hand van genetische muizenmodellen tonen we aan dat NogoReceptor en beta-amyloïde zich met elkaar verbinden," zegt Strittmatter. "Vandaar dat we onderzochten of NogoReceptor het proces van de ziekte van Alzheimer wijzigt."

Een medicament dat wordt gebruikt om de symptomen van de gematigde tot ernstige variant van de ziekte van Alzheimer te behandelen blijkt gedurende één jaar doeltreffend te zijn, aldus de resultaten van een nieuw multicentraonderzoek dat bijkomende ondersteuning biedt voor de voortdurende doeltreffendheid van de behandeling met de naam Namenda® voor patiënten in de latere stadia van de ziekte.

"Dit onderzoek toont aan dat het mogelijk is om sommige cognitieve en functionele verliezen die verband houden met de later stadia van de ziekte van Alzheimer te verzachten, wat voor een basis voor meer optimisme zorgt bij de zorgverstrekkers," zegt Barry Reisberg, M.D., professor psychiatrie aan de NYU School of Medicine en hoofdonderzoeker van het onderzoek, dan in het januarinummer van jaargang 2006 van Archives of Neurology verschijnt.

"Ons onderzoek gaat na of die medicatie heilzaam blijft en veilig is met opmerkelijk weinig neveneffecten," zegt Dr. Reisberg, klinisch directeur van het Silberstein Aging and Dementia Research Center van de NYU School of Medicine.

Namenda® werd in oktober 2003 door de Food and Drug Administration goedgekeurd voor de behandeling van de gematigde tot ernstige variant van de ziekte van Alzheimer. De goedkeuring was gedeeltelijk gebaseerd op een nauwgezet onderzoek van 28 weken bij 252 personen die willekeurig werden gekozen om het medicament of een placebo toegediend te krijgen. De resultaten, die in de lente van 2003 gepubliceerd werden in het prestigieuze New England Journal of Medicine, toonden aan dat het medicament de neerwaartse spiraal van de ziekte kan vertragen. Dr. Reisberg was de hoofdonderzoeker van dat onderzoek.

Het nieuwe onderzoek evalueerde de effecten van de medicatie bij dezelfde patiënten gedurende een bijkomende periode van 24 weken in een zogenaamde "open label extension." Alle patiënten die een placebo hadden gekregen, kregen nu het medicament. Het onderzoek had betrekking op 175 patiënten, van wie er 80 de placebo hadden gekregen. De andere patiënten kregen ook het medicament. Het onderzoek werd betaald door het Duitse bedrijf Merz Pharmaceutical GmbH, dat het medicament in Duitsland en elders op de markt brengt. In de Verenigde Staten verkoopt Forest Pharmaceuticals Inc Namenda®.

Alle patiënten werden geëvalueerd met een hele reeks proeven waarbij hun cognitieve en functionele capaciteiten en hun gedrag werden getest. Diegenen die van de placebo waren overgeschakeld op Namenda® vertoonden een significant trager aftakelingstempo in een proef die hun capaciteit om dagelijkse activiteiten uit te voeren testte en in een proef waarbij hun kennis werd gemeten, in vergelijking met het aftakelingstempo dat voordien werd opgetekend. Ze vertoonden ook een significant voordeel bij een proef die de globale capaciteiten en het globale gedrag evalueerde en die gepaard ging met input vanwege de zorgverstrekkers.

Bij de patiënten die zowel in het eerste als in het nieuwe onderzoek Namenda® kregen, bleek de behandeling nog steeds voordelen op te leveren.

Namenda® is de enige goedgekeurde behandeling voor het vertragen van de latere stadia van de ziekte, waarin de patiënten het meest lijden. In de gematigde tot ernstige stadia beginnen de patiënten hun capaciteit om voor zichzelf te zorgen te verliezen. Gewoonlijk kunnen ze zich dan moeilijk aankleden of wassen; veel van hen kunnen niet langer een kop koffie of thee zetten.

De auteurs van het onderzoek zijn: Dr. Reisberg en Steven Ferris, Ph.D., van de NYU School of Medicine; Rachelle Doody, M.D. Ph.D., van het Baylor College of Medicine; Frederick Schmitt, Ph.D., van de University of Kentucky; en Albrecht Stöffler, M.D., en Hans Jörg Möbius, M.D., Ph.D., van Merz Pharmaceuticals

Onderzoekers die aan nieuwe medicamenten werken aan de Northwestern University hebben een nieuwe oraal toe te dienen verbinding ontwikkeld die speciaal gericht is op het onderdrukken van hersencelontsteking en neuronenverlies bij de ziekte van Alzheimer.

De verbinding wordt snel door de hersenen geabsorbeerd en is niet-toxisch -- belangrijk voor een medicament voor het centrale zenuwstelsel dat mogelijk gedurende lange perioden moeten worden genomen.

De verbinding wordt beschreven in het nummer van de Journal of Neuroscience van 11 januari en wordt MW01-5-188WH genoemd. Ze remt op een selectieve manier de productie van pro-inflammatoire eiwitten (de zogenaamde "cytokines") door glia, belangrijke cellen van het centrale zenuwstelsel die normaal het lichaam helpen bij het organiseren van een reactie, maar die overgeactiveerd worden bij bepaalde neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, beroerte en traumatisch hersenletsel.

De verbinding werd ontworpen en samengesteld in het laboratorium van D. Martin Watterson van de Northwestern University Feinberg School of Medicine met behulp van een synthetisch chemieplatform dat in zijn laboratorium ontwikkeld werd door onderzoekers van het Center for Drug Discovery and Chemical Biology (CDDCB) van de Northwestern University voor de snelle ontdekking van nieuwe potentieel therapeutische verbindingen.

Watterson is mededirecteur van het CDDCB, J.G. Searle-professor Moleculaire Biologie en Biochemie en professor Moleculaire Farmacologie en Biologische Chemie aan de Feinberg School.

De doeltreffendheid en veiligheid van de verbinding in een dierenmodel van de ziekte van Alzheimer werd geëvalueerd in samenwerking met Linda J. Van Eldik, mededirecteur van de CDDCB en professor Cel- en Moleculaire Biologie aan de Feinberg School.

Naast het feit dat het een belangrijke verbinding voor de ontwikkeling van medicamenten levert, heeft het onderzoek belangrijke implicaties voor de ontdekking van medicamenten voor neurodegeneratieve ziekten in het algemeen, aangezien het het bewijs levert van het concept dat het mikken op de overproductie van cytokines door geactiveerde glia een uitvoerbare benadering is die het potentieel heeft om het begin en de voortgang van de ziekte te moduleren, zeggen de onderzoekers.

De achteruitgang van cognitieve functies die gekoppeld zijn aan het deel van de hersenen dat de hippocampus wordt genoemd, is een klinisch kenmerk van de ziekte van Alzheimer. Het verslag toont aan dat het mikken op buitensporige glia-activering hersenontsteking en neurondisfunctie in de hippocampus kan onderdrukken en kan beschermen tegen cognitieve achteruitgang in een dierenmodel.

Neurondisfunctie kan leiden tot verdere glia-activering en bijdragen tot een verdere verslechtering van het ziekteproces. De onderzoekers van de Northwestern University ontdekten dat 188WH en verwante verbindingen de voortgang van de neuro-inflammatoire cascade vertragen of omkeren en de door menselijke amyloïde-beta geïnduceerde glia-activering bij een muis die speciaal is ontworpen om veel van de tekenen van de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen, met inbegrip van neuro-inflammatie, neuronische en synaptische degeneratie en gedragsgebreken, doen afnemen.

De verbinding herstelde ook het normale peil van markeerders van synaptische disfunctie in de hippocampus, de zone in de hersenen die het geheugen helpt regelen en die geleidelijk wordt vernietigd door neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer. Behandeling met de verbinding verminderde ook alzheimerachtige gedragsgebreken bij muizen die voorbestemd zijn om letsel aan de hippocampus op te lopen.

Hoewel vorig onderzoek van de auteurs en tal van andere onderzoekers binnen het vak plaques, knopen en neuronaal letsel in verband bracht met synaptische disfunctie en cognitieve achteruitgang, werd het rechtstreekse verband van glia met die processen en hun potentieel als een selectief doel voor nieuwe therapieën voordien nooit zo ondubbelzinnig geïmpliceerd.

Er zijn drie cruciale aspecten aan het verslag, zegt Watterson.

"Ten eerste werd er een nieuwe verbinding beschreven die kan worden ontwikkeld tot een nieuwe klasse van alzheimertherapie die op de ziekte mikt. Ten tweede werd er gebruik gemaakt van een innovatieve benadering voor de snelle en rendabele ontdekking van orale biobeschikbare, veilige en doeltreffende verbindingen en die benadering kan worden uitgebreid tot andere ziektedomeinen," aldus Watterson.

"Ten derde werden het ontwerp, de synthese en de in-vivo-analyses uitgevoerd door een nieuwe generatie van jonge wetenschappers die in ons opleidingsprogramma werd opgeleid om de volgende generatie van interdisciplinaire wetenschappers te onderrichten," aldus nog Watterson.

Northwestern University patenteerde de verbinding 188WH en heeft de patentrechten exclusief aan NeuroMedix, Inc., gegeven voor klinische ontwikkeling.

Pittsburgh, 11 januari - Volgens een onderzoek dat nieuwe hersenbeeldtechnologie gebruikt, zijn er twee wegen naar lichte cognitieve verzwakking die elk een ander deel van de hersenen gebruiken en kunnen de beide wegen dezelfde eindbestemming hebben.

De beide wegen kunnen leiden naar de ziekte van Alzheimer, meldt James T. Becker, Ph.D., neuropsycholoog aan de University of Pittsburgh, en zijn collega's in het januarinummer van het tijdschrift Archives of Neurology.

Clinici moeten zich bewust zijn van die twee verschillende neuropathologieën als ze "magnetic resonance images" (MRI's) evalueren van hersenen van patiënten van wie ze denken ze zich ontwikkelen in de richting van de ziekte van Alzheimer, zegt Dr. Becker.

Het onderzoek maakte gebruik van oppervlaktemaasbeeldtechnologie om een reeks MRI-beelden te combineren tot een driedimensioneel beeld van de hippocampus van de patiënt. Die techniek geeft meer gedetailleerde informatie dan MRI-volumemetingen van de hippocampus, die gewoonlijk worden gebruikt om te helpen bepalen of een patiënt zich in de richting van de ziekte van Alzheimer heeft ontwikkeld, zeggen de onderzoekers.

Het amnesische subtype van lichte cognitieve verzwakking wordt enkel gekenmerkt door geheugenverzwakking, terwijl het "multiple cognitive domain"-subtype andere types van lichte verzwakking omvat, zoals verzwakking van beoordelings- en taalvermogen, maar weinig of geen geheugenverlies. De beide subtypes ontwikkelen zich tot de ziekte van Alzheimer in 12 tot 15% van de gevallen, zegt Dr. Becker.

Tot dusver wist men niet of de pathologieën van die twee subtypes verschillend waren dan wel of het "multiple cognitive domain"-subtype een meer geavanceerde vorm van het amnesische subtype was, zoals sommigen hebben beweerd, zeggen de auteurs van het onderzoek.

In vergelijking met de gezonde controlepersonen vertoonden de patiënten met het amnesische subtype van lichte cognitieve verzwakking een significante verschrompeling van het onderste hippocampusoppervlak (linkerkant: P=0,02; rechterkant: P=0,03). Die verschrompeling was niet significant verschillend van wat werd vastgesteld bij patiënten met de ziekte van Alzheimer (linkerkant: P=0,20; rechterkant: P=0,25).

Patiënten met het "multiple cognitive domain"-subtype van lichte cognitieve verzwakking vertoonden geen significante hippocampusverschrompeling in vergelijking met de controlepersonen (P>0,05 voor de beide kanten). In vergelijking met de alzheimerpatiënten bleef de hippocampus significant gespaard van verschrompeling (P=0,002 voor de beide kanten).

Een vorig beeldonderzoek dat werd uitgevoerd door Dr. Becker en zijn collega's bracht aan het licht dat bij patiënten met het "multiple domain"-subtype van lichte cognitieve verzwakking zich significante corticale verschrompeling voordoet, en niet zozeer hippocampusverschrompeling, merkten de auteurs op.

"Het ontbreken van een uitgebreide hippocampusverschrompeling en de aanwezigheid van significante corticale verschrompeling bij personen met het "multiple cognitive domain"-subtype van lichte cognitieve verzwakking betekent dat het beginpunt van de beide syndromen niet hetzelfde is," zeggen de auteurs.

Voor patiënten die zich ontwikkelen in de richting van de ziekte van Alzheimer echter blijft het eindpunt van de twee syndromen hetzelfde. In vorige onderzoeken werd vastgesteld dat patiënten met het "multiple cognitive domain"-subtype van lichte cognitieve verzwakking naast de gewone cognitieve verzwakking van de ziekte van Alzheimer uiteindelijk ook een verschrompeling van de hippocampus zullen ondergaan , zegt Dr. Becker.

"Die heldere beelden, die gemaakt zijn met behulp van driedimensionele modellering, hebben bewezen wat we veronderstelden, namelijk dat er ten minste twee overgangsfasen zijn die leiden tot de ziekte van Alzheimer," zegt Dr. Becker. "Nu kunnen we die wegen gaan onderzoeken en behandelingen ontwikkelen die hopelijk de voortgang van de ziekte van Alzheimer vertragen of stoppen."

"Vanuit het perspectief van een arts vertelt dat onderzoek ons dat als je naar een MRI kijkt van iemand van wie je denkt dat hij zich in de richting van de ziekte van Alzheimer ontwikkelt en je je aandacht enkel op de hippocampus richt, je misschien onterecht denkt dat hij zich niet in een overgangsfase van de ziekte van Alzheimer bevindt," voegt hij eraan toe.

Primaire bron: Archives of Neurology
Bronreferentie: Becker JT et al. Three-dimensional patterns of hippocampal atrophy in mild cognitive impairment.
Archives of Neurology. 2006; 63:97-101.

Een internationaal team van onderzoekers, geleid door onderzoekers van de Washington University School of Medicine in St. Louis, richt zijn aandacht op een gen dat het risico op de ziekte van Alzheimer vergroot. Ze hebben een zone van chromosoom 10 geïdentificeerd die betrokken blijkt te zijn bij het risico op de ziekte, die momenteel naar schatting 4,5 miljoen Amerikanen treft.

"Er zijn enkele genen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van de vroeg beginnende vorm van de ziekte van Alzheimer, maar in tegenstelling tot APOE werden er geen genen gevonden die het risico voor de meer gewone, laat beginnende vorm van de ziekte van Alzheimer vergroten, " zegt hoofdonderzoeker Alison M. Goate, D. Phil., de Samuel and Mae S. Ludwig-professor Genetica in Psychiatrie aan de Washington University. "De zone van DNA die geïdentificeerd werd in ons onderzoek leverde het bewijs van replicatie in vier onafhankelijk reeksen experimenten. Ik heb nog geen enkele vermeende risicofactor gezien die zoveel consistente resultaten vertoont sinds de e4- variant van het APOE-gen als risicofactor voor de laat beginnende vorm van de ziekte van Alzheimer werd geïdentificeerd, meer dan 10 jaar geleden."

In het januarinummer van de American Journal of Human Genetics publiceert Goates team van onderzoekers de resultaten van een scan van meer dan 1.400 "single-nucleotide polymorphisms" (SNP's) op chromosoom 10 om zich te richten op de vatbaarheidsgenen voor de laat beginnende vorm van de ziekte van Alzheimer.

Een SNP is een zone van DNA waar zich een wijziging heeft voorgedaan. Een streng DNA bestaat uit vier chemische basissen, of nucleotiden, die weergegeven worden door de letters A, C, G en T. Als er verschillende zones van DNA van een populatie met elkaar worden vergeleken, kunnen er plaatsen worden gevonden waar er variaties bestaan. Sommige personen zullen de oorspronkelijke basis hebben en anderen zullen een variant hebben. De plaats waar er een verschil kan worden geïdentificeerd wordt een "single nucleotide polymorphism" of SNP genoemd.

Aangezien het meeste DNA geen eiwitten maakt, heeft de meerderheid van de SNP's geen effect op de DNA-functie of op gezondheid en ziekte. Sommige SNP-varianten kunnen echter ernstige gezondheidsproblemen veroorzaken. Een voorbeeld daarvan is APOE4, een veelvoorkomend SNP in het apolipoproteïne E-gen dat het risico op de ziekte van Alzheimer verhoogt.

Goate en haar collega's hebben nog geen gen geïsoleerd op chromosoom 10, maar bij het bestuderen van de 1.400 SNP's op chromosoom 10 in DNA van drie reeksen, elk met ongeveer 400 personen met de laat beginnende vorm van de ziekte van Alzheimer en 400 gezonde personen van dezelfde leeftijd, vond haar team slechts één SNP dat consequent het bewijs leverde van een risico op de ziekte van Alzheimer in de drie reeksen.

"De zone van DNA die betrokken is bij ons onderzoek, bevat zes genen," zegt Goate. "We weten niet welk van die genen die bepaalde risicofactor van de ziekte van Alzheimer herbergt, maar we maken vorderingen. We proberen nu vast te stellen welk van die zes genen het meeste kans heeft betrokken te zijn."

Goate verwacht dat tussen vijf en tien genen uiteindelijk betrokken zullen zijn als mogelijke risicofactoren van de laat beginnende vorm van de ziekte van Alzheimer en ze zegt dat het mogelijk is dat meer dan één van die genen zich op chromosoom 10 bevinden.

"Wat we op functioneel vlak trachten te doen is nagaan of de zes genen die we hebben geïdentificeerd, betrokken zijn bij paden waarvan we weten dat ze verband houden met de ziekte van Alzheimer," zegt ze. "We weten bijvoorbeeld dat amyloïde-betapeptide een rol speelt. Vandaar dat we willen nagaan of die genen een rol spelen in amyloïde-betametabolisme.

"We kennen de aard van die risicofactor niet echt. Wat we kunnen zeggen is dat we denken dat we weten waar hij zich bevindt en dat we weten dat er zes genen zijn in die zone. Maar er kunnen ook andere regelende elementen zijn in die DNA-streng, die niet rechtstreeks een eiwit produceren, maar die een invloed hebben op eiwitten die elders in het genoom worden geproduceerd. Momenteel kunnen we zeggen er een variant is in die zone van DNA die het risico op de ziekte van Alzheimer vergroot, maar we kunnen nog niet zeggen hoe dat gebeurt," zegt Goate.

Een nieuw afbeeldingsonderzoek van de UCLA toont aan dat leeftijdsgebonden afbraak van myeline, de vethoudende isolatie die de interne bedrading van de hersenen met een laag bedekt, sterk correleert met de aanwezigheid van een cruciale risicofactor voor de ziekte van Alzheimer.

De bevindingen worden uitvoerig belicht in het januarinummer van het door vakgenoten beoordeelde tijdschrift Archives of General Psychiatry en vormen het zoveelste bewijs dat de afbraak van myeline een cruciale contribuant is tot het latere ontstaan van de ziekte van Alzheimer.
Bovendien toont het onderzoek aan hoe genetische tests gekoppeld aan een niet-binnendringende evaluatie van myelineafbraak via "magnetic resonance imaging" (MRI) nuttig zijn voor het beoordelen van behandelingen ter preventie van de ziekte.
"Myelinatie, een proces dat uniek wordt opgebouwd bij mensen, is aantoonbaar het meest belangrijke en meest kwetsbare proces van hersenontwikkeling bij het ouder worden. De nieuwe bevindingen leveren voor het eerst het fascinerende genetische bewijs dat myelineafbraak ten grondslag ligt van een hoge leeftijd en de voornaamste genetische risico's voor de ziekte van Alzheimer," zegt Dr. George Bartzokis, professor neurologie aan de David Geffen School of Medicine van de UCLA.
"De menselijke hersenen werken als een zeer snel internetsysteem," zegt Bartzokis, directeur van de UCLA Memory Disorders and Alzheimer Disease Clinic en directeur van de klinische kern van het UCLA Alzheimer Disease Research Center. "De kwaliteit van de verbindingen in de hersenen is van cruciaal belang voor hun snelheid, bandbreedte, getrouwheid en globale onlinecapaciteit."
Myeline is een blad van lipiden, of vet, met heel wat cholesterol -- het hoogste cholesterolpeil van het hele hersenweefsel. Het hoge cholesterolpeil zorgt ervoor dat de myeline zich stevig rond axonen kan zetten en berichten doorheen de hersenen kan sturen door die neurale draadverbindingen te isoleren.
Aangezien de hersenen zich blijven ontwikkelen tijdens de volwassenheid en er in steeds grotere hoeveelheden myeline wordt geproduceerd, stijgt het cholesterolpeil in de hersenen, wat uiteindelijk de productie bevordert van een toxische eiwit dat de hersenen aanvalt. Het eiwit valt myeline aan, verstoort de overdracht van berichten door de axonen en kan uiteindelijk leiden tot plaques en knopen die de hersenen en het verstand vernietigen en die jaren later zichtbaar worden in de cortex van alzheimerpatiënten.
Het Apolipoproteïne E-gentype (ApoE) is de op één na meest invloedrijke alzheimerrisicofactor, na een hoge leeftijd. Het onderzoek maakte gebruik van MRI om myelineafbraak te evalueren bij 104 gezonde personen tussen 55 en 75 jaar oud en na te gaan of de verschuiving in leeftijd bij het begin van de ziekte van Alzheimer, veroorzaakt door het ApoE-gentype, verband houdt met leeftijdsgebonden myelineafbraak.
De resultaten tonen aan dat later myelinerende zones in de hersenen en de hevigheid en het tempo van de myelineafbraak bij gezonde bejaarden verband houdt met ApoE-status. Dus zowel leeftijd, de meest belangrijke risicofactor voor de ziekte van Alzheimer, als ApoE-status, de op één na belangrijkste risicofactor, lijken te werken via het proces van myelineafbraak.

Nieuw onderzoek heeft aan het licht gebracht dat tweelingen bij wie dementie werd gediagnosticeerd gemiddeld genomen lager scoren op cognitieve tests dan tweelingen zonder dementie. Het onderzoek, dat betrekking had op meer dan 100 Zweedse tweelingen van 65 jaar of ouder, bracht ook aan het licht dat gemiddeld gesproken identieke tweelingen met dementie slechtere cognitieve vaardigheden hebben dan niet-identieke tweelingen met dementie.

De onderzoekers wijzen erop dat die verschillen in denkvaardigheden de weerspiegeling zijn van een genetisch risico op dementie. Zij benadrukken echter dat cognitieve wijzigingen en een hoog genetisch risico niet altijd voorspellen dat tweelingen of broers/zuster met dementie uiteindelijk zelf dementie zullen ontwikkelen.

Het onderzoek, waarvan verslag werd uitgebracht in het decembernummer (2005) van de Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology, werd geleid door Margaret Gatz, Ph.D., van de University of Southern California en het Karolinska Institute in Zweden. Het onderzoek werd gefinancierd door het National Institute on Aging (NIA), een onderdeel van de National Institutes of Health, het U.S. Department of Health and Human Services, en een Zenith Award van de Alzheimer's Association. Het Alzheimer's Disease Center van de University of Southern California is één van de meer dan 30 Alzheimer's Disease Centers die over het hele land worden gesteund door het NIA.

"Het onderzoek is intrigerend omdat het genetische risico op dementie koppelt aan cognitieve tekorten van tweelingen, zelfs bij afwezigheid van dementie," zegt Neil Buckholtz, Ph.D., hoofd van de Dementias of Aging Branch van het Neuroscience and Neuropsychology of Aging Program van het NIA. "De verschillen in cognitieve tekorten tussen identieke en niet-identieke tweelingen zijn ook belangrijk, aangezien ze aantonen dat tweelingen die genetisch meer op elkaar lijken een groter risico hebben."

Het onderzoek had betrekking op 112 leden van de Swedish Twin Registry die in 1998 ten minste 65 jaar waren. In dat register, dat dateert van 1961, worden alle tweelingen opgenomen die in Zweden worden geboren. Binnen de onderzochte groep waren er 23 identieke tweelingen en 62 niet-identieke, van wie de ene helft dementie had en de andere niet. Een vergelijkingsgroep bestond uit 27 niet-demente tweelingen. De vergelijkingsgroep was vergelijkbaar met de andere groep op het vlak van leeftijd, geslacht en opleidingsniveau.

Iedereen die aan het onderzoek deelnam werd onderworpen aan een reeks neuropsychologische tests, die hun aandacht, hun geheugen, hun verbale herinnering, hun verbale vloeiendheid, hun capaciteit om eenvoudige tekeningen te kopiëren, hun bevattingsvermogen en hun andere cognitieve vaardigheden evalueerden. De testresultaten van tweelingen met dementie werden vergeleken met die van de vergelijkingsgroep.

Tweelingen van wie de tweelingzus of -broer dementie hadden, hadden significant lagere globale scores op de test voor de cognitieve vaardigheden dan die van de vergelijkingsgroep. Die tweelingen en de vergelijkingsgroep verschilden het meest van elkaar bij de geheugentests en de test voor het "leidinggevend functioneren" (verbale vloeiendheid en het zich herinneren van patronen met symbolen en nummers). Gatz en haar collega's zeggen dat die bevinding aantoont dat tweelingen met dementie een groter risico lopen op het ontwikkelen van dementie in de toekomst, hoewel ze gemiddeld al gedurende 8 jaar na het begin van dementie bij hun tweelingzus of -broer zonder dementie leefden.

"Identieke tweelingen van dementiegevallen hadden een opvallend slechter cognitief prestatieprofiel," merkt Gatz op. "Het kan zijn dat die tweelingen meer kans lopen om tot dementie te komen, maar we weten dat niet. Misschien zien we een verschil in prestaties dat al lang bestaat zonder dat het erger wordt, maar het kan ook een signaal zijn dat de niet-demente tweeling een groter risico op ontwikkeling heeft."

Gatz en haar medeauteurs wijzen er echter op dat het onderzoek slechts een "bescheiden aantal" tweelingen omvatte. Ze verzamelden ook geen langetermijngegevens die wijzigingen of stabiliteit in cognitieve prestaties in de tijd zouden tonen of die erop zouden wijzen dat de deelnemers in de toekomst dementie zouden ontwikkelen.

"Hoewel er een genetisch risico op dementie kan zijn, is het belangrijk te erkennen dat niet iedereen met een genetische risicofactor dementie zal ontwikkelen," zegt Buckholtz. "Er is meer onderzoek nodig om te kunnen weten wie dementie zal ontwikkelen en wie niet, zelfs als ze het risico lopen. Naast genetica spelen omgevingsfactoren en de levensstijl ook een rol."

Het artikel van Gatz is één van de velen in het decembernummer (2005) van de Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology die aandacht besteden aan kinderen van alzheimerpatiënten (http://jgpn.sagepub.com). De papers, waaronder een aantal die verslag uitbrengen van onderzoeken die gefinancierd zijn door het NIA, zijn gebaseerd op presentaties op een workshop die samen met de American Association for Geriatric Psychiatry Annual Conference plaatvond (maart 2005).

In ander recent door het NIA ondersteund onderzoek richtten Gatz en haar collega's hun aandacht op preventiefactoren op het vlak van levenstijl. Zij ontdekten dat tweelingen die betrokken zijn bij complex werk -- vooral complex werk met mensen -- een lager risico op dementie en de ziekte van Alzheimer hebben dan tweelingen die niet betrokken zijn bij complex werk, zelfs wanneer leeftijd, geslacht en opleidingsniveau in beschouwing worden genomen. Dat onderzoek, waarbij meer dan 10.000 leden van de Swedish Twin Registry betrokken waren, werd gepubliceerd in het septembernummer (2005) van de Journal of Gerontology: Psychological Sciences.

De NIA ondersteunt verschillende onderzoeksprojecten met betrekking tot de genetische factoren die het risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer of dementie kunnen beïnvloeden. Eén daarvan is de "Alzheimer's Disease Genetics Study". Voor informatie over deelname aan dat onderzoek of aan een klinische test voor de ziekte van Alzheimer, zie http://www.clinicaltrials.gov/ (zoek naar "Alzheimer's disease trials") of de website van het Alzheimer's Disease Education and Referral (ADEAR) Center (http://www.alzheimers.org). ADEAR kan ook gratis worden opgebeld op 1-800-438-4380. Het ADEAR Center wordt gesponsord door het NIA om informatie over de ziekte van Alzheimer en leeftijdsgebonden cognitieve verandering te geven aan het publiek en de vaklui op het vlak van gezondheid en kan op de website en het bovenstaande telefoonnummer worden gecontacteerd voor verschillende publicaties en informatiefolders, maar ook voor informatie over klinische tests.

Een nieuw onderzoek van het Gladstone Institute of Neurological Disease legt precies uit hoe een gemuteerde vorm van het eiwit apolipoproteïne E, ook gekend onder de naam apoE, een oorzaak is van de ziekte van Alzheimer.

Het wijst mitochondria aan, de organellen in cellen die tot doel hebben glucose in energie om te zetten, als de cruciale zone die specifieke fragmenten van een bepaalde vorm van apoE aanvallen, wat leidt tot de neuronale dood die kenmerkend is voor de ziekte van Alzheimer.

De bevindingen worden online gepubliceerd door de Proceedings of the National Academy of Science, voordat ze verschijnen in het nummer van 20 december 2005 van de PNAS.

Volgens de assistent-onderzoeker van Gladstone Yadong Huang, MD, PhD, die het onderzoek leidde, weet men al verschillende jaren dat er een correlatie bestaat tussen een verlaagd glucose glucosemetabolisme en de aanwezigheid in de hersenen van een gemuteerde vorm van een eiwit dat cholesterol transporteert.

Wetenschappers zijn er niet in geslaagd om te bepalen of dat gemuteerde eiwit daadwerkelijk de capaciteit van neurons belemmert om gebruik te maken van glucose in de hersenen, maar ze hebben de theorie opgebouwd dat de onmogelijkheid om toegang te krijgen tot glucose cruciale hersencellen kan doden, wat dan symptomen van de ziekte van Alzheimer veroorzaakt.

De verwoestende effecten van de ziekte van Alzheimer zijn welbekend: toenemend en onverbiddelijk verlies van cognitieve functie dat het geheugen uitwist, de persoonlijkheid vernietigt en mensen berooft van hun capaciteit tot denken, redeneren en het uitvoeren van dagelijkse handelingen. Ondanks intensieve inspanningen om de onderliggende oorzaken te identificeren en een aanzienlijk vooruitgang bij het ontrafelen van het web van bijdragende factoren blijft de pathogenese van de ziekte van Alzheimer ontzettend onvatbaar en is een behandeling nog steeds buiten bereik, aldus Huang.

Op zoek naar antwoorden op een fundamentele vraag van het Alzheimer-onderzoek, namelijk wat er eigenlijk voor zorgt dat er hersencellen afsterven bij getroffen patiënten, bewandelde Huang en zijn wetenschappelijk team de afgelopen jaren een zeer beloftevol pad. Hun inspanningen richtten zich op apoE, een eiwit dat bestaat uit 299 aminozuren, waarvan apoE4-isoform de afgelopen tien jaar bekend stond als de meest significante genetische risicofactor voor de ziekte van Alzheimer.

"Enkele jaren geleden ontdekten we dat apoE onderhevig is aan splitsing, wat resulteert in fragmenten die toxisch zijn voor neuronen," zegt Huang, die ook assistent-professor pathologie en neurologie is aan de UC San Francisco. "Dit onderzoek toont welke delen van apoE toxisch zijn en geeft aanwijzingen over de zone waarin het actief is."

Het onderzoeksteam onderzocht de cellulaire en moleculaire mechanismen van de neurotoxiciteit die veroorzaakt wordt door apoE4-fragmenten en voerde een aantal onderzoeken uit op gekweekte neuronale cellen van muizen. De cellen vertoonden apoE-fragmenten van verschillende lengten en met mutaties die de onderzoekers in staat stelden om precies te bepalen welke delen van het fragment - met andere woorden welke van de 299 aminozuren van apoE4-- verantwoordelijk zijn voor de schadelijke effecten.

De bevindingen van het onderzoek tonen aan dat fragmenten die zowel de lipidebindende als de receptorbindende zone bevatten, maar de 27 C-terminalaminozuren (273-299) missen, neurotoxisch zijn. De toxische fragmenten verschijnen in de mitochondria, waar ze de membraanintegriteit en mitochondriale functie beschadigen.

"Het blokkeren van de interactie van apoE4-fragmenten met de mitochondria is een potentiële nieuwe strategie voor het afremmen van de schadelijke effecten van apoE4 bij de ziekte van Alzheimer en andere neurologische ziekten," legt Huang uit.

"De ziekte van Alzheimer is een complexe aandoening," zegt medeauteur Robert W. Mahley, MD, PhD, president van de Gladstone Institutes en professor pathologie en geneeskunde aan de UCSF. "Er zijn heel wat factoren bij betrokken en die moeten allemaal worden onderzocht als we een manier willen vinden om de verschrikkelijke ziekte te bestrijden. We zijn erg enthousiast over die resultaten omdat ze in de richting wijzen van een nieuwe en potentieel waardevolle therapeutische strategie."

Gladstone-onderzoek legt verband tussen de ziekte van Alzheimer en toxische eiwitfragmenten

Onderzoekers van de Mayo Clinic Jacksonville leveren het bewijs dat de preventie van amyloïdebeta-afzetting (Abeta) in de hersenen, die voorafgaat aan het begin van de ziekte van Alzheimer, gemakkelijker is dan het genezen van de ziekte. Een immuniseringsstrategie gericht op Abeta42 of een tweede vorm van Abeta, gekend onder de naam Abeta40, voorkwam het begin van amyloïdeafzetting bij jonge muizen die gevoelig waren voor de ziekte van Alzheimer. Die strategie was echter niet doeltreffend bij het wijzigen van Abeta-afzetting of het opruimen ervan bij muizen met een bescheiden hoeveelheid al bestaande Abeta-afzettingen.

Volgens recente hypothesen is het de accumulatie van amyloïdebetapeptide 1–42 (Abeta42) die wijzigingen in de hersenen in gang zet, die leiden tot de cognitieve disfunctie van de ziekte van Alzheimer. Vandaar dat de afname van de hoeveelheid amyloïde een belangrijk therapeutisch doel is. Todd Golde en collega's van Mayo Clinic Jacksonville tonen aan dat de preventie van amyloïdeafzetting gemakkelijker is dan het genezen van de ziekte van Alzheimer. Hun resultaten zullen op 8 december online in voorpublicatie verschijnen in het januarinummer van 2006 van The Journal of Clinical Investigation.

De auteurs gebruiken transgene muizen die genetisch voorbestemd zijn om amyloïdeafzettingen in hun hersenen te accumuleren om aan te tonen dan een immuniseringsstrategie die gericht is op Abeta42, of een tweede vorm van Abeta, die gekend is onder de naam Abeta40, het begin van amyloïdeafzetting bij die muizen op jonge leeftijd voorkomt. De monoklonale anti-Abeta42- of anti-Abeta40-antilichamen daarentegen waren niet doeltreffend in het wijzigen van Abeta-afzetting bij muizen met bescheiden hoeveelheden al bestaande Abeta-afzettingen, en ze waren evenmin in staat om bestaande afzettingen op te ruimen.

De resultaten tonen aan dat het gemakkelijker is om Abeta-afzetting te voorkomen dan om Abeta te wijzigen zodra het is afgezet. Die methode kan een doeltreffende strategie zijn om amyloïde-afzetting te voorkomen vóór het begin van de ziekte van Alzheimer, maar zal slechts een beperkt voordeel opleveren in een therapeutisch kader waarbij er al amyloïdeafzettingen aanwezig zijn in de hersenen.

Microglia afgeleid van beenmergstamcellen infiltreerden amyloïdeplaques en slaagden erin om die doeltreffend te vernietigen bij de ziekte van Alzheimer. De nieuw gerekruteerde immuniteitscellen worden speciaal aangetrokken door de amyloïde-eiwitten die het meest toxisch zijn voor zenuwcellen.

Een team van de faculteit Geneeskunde van de Université Laval en het onderzoekscentrum van het CHUQ (Centre hospitalier universitaire de Québec) heeft een natuurlijk verdedigingsmechanisme ontdekt dat het lichaam inzet om te strijden tegen zenuwceldegeneratie die wordt waargenomen bij personen die de ziekte van Alzheimer hebben. De onderzoekers Alain R. Simard, Denis Soulet, Genevieve Gowing, Jean-Pierre Julien en Serge Rivest beschrijven die belangrijke ontdekking in het nummer van het wetenschappelijke tijdschrift Neuron van 16 februari.

De ziekte van Alzheimer wordt gekenmerkt door de opeenhoping van amyloïde-eiwitten in de hersenen. Die eiwitten vormen plaques waarrond er zich microglia, de immuniteitscellen van het centrale zenuwstelsel, ophopen. Die microglia blijken niet in staat te zijn de plaques uit te schakelen en dat heeft sommige onderzoekers ertoe aangezet om te postuleren dat de microgliale actie een ontsteking produceert die neurale dood veroorzaakt. Het feit dat alzheimerpatiënten anti-inflammatoire medicamenten krijgen voorgeschreven vloeit voort uit dat concept van de ziekte.

Voor Serge Rivest en zijn team, wiens onderzoek gefinancierd wordt door de Canadian Institutes of Health Research (CIHR), zijn microglia geen deel van het probleem, maar van de oplossing ervan. De onderzoeker hebben gemerkt dat, hoewel de in de hersenen aanwezige microglia slecht uitgerust blijken te zijn om amyloïdeplaques te bestrijden, het er totaal anders aan toegaat bij een ander soort microglia: microglia die afgeleid zijn van beenmergstamcellen.

Met behulp van tests die werden uitgevoerd met transgene muizenmodellen van de ziekte van Alzheimer, hebben de onderzoekers aangetoond dat van beenmerg afgeleide microglia amyloïdeplaques infiltreren en erin slagen om ze heel doeltreffend te vernietigen. Die nieuw gerekruteerde immuniteitscellen worden speciaal aangetrokken door de amyloïde-eiwitten die het meest toxisch zijn voor de zenuwcellen.

"De ontdekking die Dr. Rivest en zijn team hebben gedaan, is een belangrijke stap in de richting van een nieuwe therapeutische benadering van de ziekte van Alzheimer," zegt Dr. Rémi Quirion, wetenschappelijk directeur van het Institute of Neurosciences, Mental Health and Addiction (INMHA). "Het is het perfecte voorbeeld van de potentiële sociale voordelen van investeren in gezondheidsonderzoek."

Volgens Dr. Rivest mogen er geen anti-inflammatoire medicamenten aan alzheimerpatiënten worden toegediend, aangezien die dat natuurlijke verdedigingsmechanisme verstoren. Er moet volgens hem in tegendeel een manier worden gevonden om de rekrutering van een groter aantal van beenmerg afgeleide microglia te stimuleren.

"Statistieken tonen aan dat 280.000 Canadezen van 65 jaar en ouder de ziekte van Alzheimer hebben," zegt Anne Martin-Matthews, wetenschappelijk directeur van het CIHR Institute of Aging (IA). "Dit project geeft hoop aan senioren, families en zorgverstrekkers die betrokken zijn bij de ziekte. Het illustreert welke rol gezondheidsonderzoek kan spelen in het verbeteren van de gezondheid van Canadezen."

Het team van Dr. Serge Rivest deed ook een beroep op "genetic engineering" om microglia te maken die zichzelf steviger kunnen verankeren in plaques en die uitgerust zijn met enzymen met een efficiëntere plaque vernietigende capaciteit.

"De stamcellen moeten bij de patiënten zelf worden verzameld, zodat het risico op afstoting en nadelige effecten zo klein mogelijk is," zegt Dr. Rivest. "Hoewel die cellulaire therapie de ziekte van Alzheimer niet zal voorkomen, geloven wij dat door de plaqueontwikkeling om te buigen de autonomie en de cognitieve capaciteit van de patiënten langer zal worden gehandhaafd. Wij geloven dat dit een nieuw en krachtig wapen is in de strijd tegen de ziekte van Alzheimer." 

Over de CIHR

De Canadian Institutes of Health Research (CIHR) is de Canadese overheidsinstantie voor gezondheidsonderzoek. De taak van de CIHR bestaat erin nieuwe wetenschappelijke kennis op te doen en de vertaling daarvan in een betere gezondheid, meer effectieve gezondheidsdiensten en -producten en een versterkt Canadees gezondheidszorgsysteem te katalyseren. De CIHR bestaat uit 13 instituten en geeft leiderschap en ondersteuning aan bijna 10.000 gezondheidsonderzoekers en -stagiairs in Canada. www.cihr-irsc.gc.ca

Serge Rivest, CHUL Research Centre, Université Laval
Tel.: (418) 656-4141, toestel 46236 of (418) 654-2296

Onderzoekers van het Gladstone Institute of Neurological Disease hebben een potentiële nieuwe manier geïdentificeerd om het afsterven van hersencellen bij de ziekte van Alzheimer te stoppen.

De wetenschappers werkten met celculturen en onderzochten hoe amyloïdebeta-eiwitten, die zich opeenhopen in het hersenweefsel van personen met de ziekte van Alzheimer, neuronen doden. De celculturen kwamen tot stand met hersenweefsel van laboratoriumratten. De bevindingen van het onderzoek tonen aan dat met een verbinding die resveratrol heet en die ook een natuurlijk bestanddeel is van rode wijn, kan worden voorkomen dat amyloïdebeta de dood van neuronencellen veroorzaakt.

"Ons onderzoek toont aan dat resveratrol en verwante verbindingen kunnen beschermen tegen neuronaal verlies dat verband houdt met de ziekte van Alzheimer," zegt hoofdauteur Li Gan, PhD, een onderzoeker van het Gladstone Institute of Neurological Disease en assistent-professor neurologie aan de UC San Francisco. "Dat opent zeker nieuwe wegen voor de ontwikkeling van medicamenten."

De onderzoeksresultaten worden gepubliceerd in het nummer van 2 december van de Journal of Biological Chemistry.

Volgens het onderzoeksteam was het vooral interessant dat het heilzame effect van resveratrol niet te danken was aan een directe impact op amyloïdebeta of op neuronen, maar wel op andere soorten hersencellen, de zogenaamde microglia.

Microglia zijn de immuniteitscellen van de hersenen. Ze kunnen neuronen beschermen of kwetsen, afhankelijk van welke van hun krachtige banen (verdedigen of aanvallen) geactiveerd is. De onderzoekers ontdekten dat amyloïdebeta een baan in microglia activeert waardoor ze neuronen aanvallen met giftige chemische stoffen. Een cruciale bemiddelaar in die baan is het eiwit dat NF-kB wordt genoemd en dat door resveratrol wordt geblokkeerd. Zonder resveratrol activeert amyloïdebeta NF-kB in microglia, waardoor ze krachtige neuronendoders worden. De onderzoekers ontdekten dat in aanwezigheid van resveratrol of andere moleculen die NF-kB blokkeren, de microglia zich wel goed gedroegen en de amyloïdebeta niet in staat was om de neuronen schade te berokkenen.

Het onderzoek wijst NF-kB dus aan als een belangrijke contribuant van de destructieve kracht van amyloïdebeta, waardoor het een cruciaal medicatiedoelwit is en kiest resveratrol uit als het meest veelbelovende middel voor therapeutische tussenkomst.

Medeauteurs van het onderzoek zijn Jennifer Chen, Sarah Mueller-Steiner en Lennart Mucke van het Gladstone Institute of Neurological Disease en het UCSF Department of Neurology; Yungui Zhou en Saili Yi van het Gladstone Institute of Neurological Disease; en Lin-Feng Chen en Hakju Kwon van het Gladstone Institute of Virology and Immunology.

Wetenschappers van het Rhode Island Hospital en de Brown Medical School hebben ontdekt dat insuline en zijn receptoren significant afnemen in de hersenen tijdens de vroeg stadia van de ziekte van Alzheimer en dat het peil ervan geleidelijk aan afneemt naarmate de ziekte ernstiger wordt, wat een bijkomend bewijs levert dat de ziekte van Alzheimer een nieuwe vorm van diabetes is. Zij ontdekten ook dat een tekort aan acetylcholine, een kenmerk van de ziekte, rechtstreeks verband houdt met het verlies aan insuline en de insulineachtige groeifactorfunctie in de hersenen.

Het onderzoek, dat gepubliceerd werd in het novembernummer van de Journal of Alzheimer's Disease (http://www.j-alz.com), is het eerste dat kijkt naar het insulinepeil in de loop van de ziekte. Het vorige werk van de auteurs, dat eerder dit jaar werd gepubliceerd, richtte de aandacht op de late stadia van de ziekte Alzheimer.

"Insuline verdwijnt vroeg en spectaculair bij de ziekte van Alzheimer. Veel van de nog niet verklaarde kenmerken van de ziekte van Alzheimer, zoals het afsterven van cellen en knopen in de hersenen, lijken verband te houden met afwijkingen bij het signaleren van insuline. Dat toont aan dat de ziekte hoogstwaarschijnlijk een neuro-endocriene aandoening is of een ander type van diabetes," zegt hoofdauteur Suzanne M. de la Monte, een neuropatholoog van het Rhode Island Hospital en professor pathologie aan de Brown Medical School in Providence, RI.

Het onderzoek analyseerde postmortaal hersenweefsel van 45 patiënten met een diagnose van normale veroudering of verschillende graden van neurodegeneratie van de ziekte van Alzheimer, "Braak Stages" genoemd. Onderzoekers analyseerden insuline en insulinereceptorfunctie in de frontale cortex, een belangrijke zone die getroffen wordt door de ziekte van Alzheimer. Ze ontdekten dat met de toenemende hevigheid van de ziekte het peil van insulinereceptoren en de capaciteit van de hersenen om op insuline te reageren duidelijk afnam.

"In het meest vergevorderde stadium van de ziekte van Alzheimer waren de insulinereceptoren bijna 80% lager dan in normale hersenen," zegt de la Monte.

Onderzoekers ontdekten twee parallelle afwijkingen die verband houden met insuline bij de ziekte van Alzheimer. Ten eerste neemt het insulinepeil af naarmate de ziekte zich ontwikkelt. Ten tweede verliezen insuline en het verwante eiwit IGF-I hun capaciteit om de corresponderende celreceptoren te binden, waardoor er weerstand tegen de groeifactoren ontstaat en de cellen slecht beginnen te functioneren en uiteindelijk afsterven.

"Dat heeft belangrijke implicaties voor de behandeling," zegt de la Monte. "Als je de ziekte vroeg aanpakt, kan je het verdere verlies van neuronen voorkomen. Maar je dient dan niet alleen het verlies van insuline aan te pakken, maar ook de weerstand van de receptoren ervan in de hersenen."

Onderzoekers geven ook een verklaring voor het acetylcholinetekort dat verband houdt met dementie en dat lang werd beschouwd als een vroege afwijking bij de ziekte van Alzheimer. Ze ontdekten dat insuline en IGF-I de expressie stimuleren van choline-acetyltransferase (ChAT), het enzym dat verantwoordelijk is voor het aanmaken van acetylcholine. Die ontdekking toont aan dat er een rechtstreeks verband is tussen een tekort aan insuline en IGF-I en dementie.

"Wij kunnen aantonen dat insulinetekort vroeg in de ziekte voorkomt. Wij zijn in staat om aan te tonen dat dat verband houdt met belangrijke neurotransmitters die verantwoordelijk zijn voor het kenvermogen. Wij zijn in staat om aan te tonen dat dat verband houdt met een zwak energiemetabolisme en dat dat verband houdt met afwijkingen die bijdragen tot de knopen dat kenmerkend zijn voor het vergevorderde stadium van de ziekte van Alzheimer. Dit werk koppelt verschillende concepten aan elkaar en toont aan dat het best mogelijk is dat de ziekte van Alzheimer een diabetes type 3 is," zegt de la Monte.

Eerder dit jaar leverden de la Monte en haar medeauteurs het eerste bewijs dat insuline en zijn verwante eiwitten in de hersenen worden geproduceerd en dat een afgenomen peil ervan verband houdt met de late stadia van de ziekte van Alzheimer. Ze veronderstellen dat de ziekte van Alzheimer een complex neuro-endocriene ziekte is die ontstaat in het centrale zenuwstelsel, zodat ze mogelijkheid opperen dat het gaat om een nieuw type van diabetes.

Het onderzoek zou kunnen leiden tot een betere behandeling van de ziekte van Alzheimer

Een onderzoek van Johns Hopkins-wetenschappers heeft aan het licht gebracht dat het stimuleren van hersencelreceptoren voor bepaalde hormoonachtige chemische stoffen in hersencellen die prostaglandines worden genoemd, de cellen kunnen beschermen tegen amyloïde-β-peptide 42 (Aβ1-42), een verbinding die in verband wordt gebracht met het afsterven van hersencellen en de ziekte van Alzheimer (AD).

Prostaglandine E2 (PGE2) wordt geproduceerd via de actie van het COX-2-enzym, dat kan bijdragen tot hersenletsel. Ondanks de negatieve effecten van COX-2 hebben aan de gang zijnde onderzoeken uitgewezen dat PGE2 daadwerkelijk wat bescherming kan bieden tegen het afsterven van hersencellen door zich te verbinden met verschillende PGE2-receptoren.

Prostaglandines zijn een klasse van verbindingen die als hormonen werken door zich te verbinden met specifieke receptoren. Hun vele functies omvatten het vernauwen en ontspannen van bloedvaten, het onder controle houden van klontering, het veroorzaken van pijn en het doen toenemen en afnemen van ontsteking.

Aangezien er wordt aangenomen dat neuro-inflammatie een rol speelt bij de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer, was PGE2 een logische plaats om op zoek te gaan naar aanwijzingen over alzheimertoxiciteit en het afsterven van hersencellen, volgens medehoofdonderzoeker Sylvain Doré, Ph.D., hoogleraar Anesthesiologie en "Critical Care Medicine" en Neurologie aan de Johns Hopkins University School of Medicine.

Hoewel het al was geweten dat PGE2 wat bescherming kan bieden tegen neurotoxiciteit, toont het onderzoek van Doré aan dat die bescherming gekoppeld is aan de stimulering van de receptoren EP2 en EP4. Die stimulering resulteert in een cascade van gebeurtenissen in de hersencellen die cyclische AMP (cAMP) produceren, een molecule die hersencellen beschermt door de toxische effecten van Aβ1-42 te doen afnemen.

Doré denkt dat de aanwezigheid van Aβ1-42 in neuritisplaque, een wasachtige doorschijnende substantie die bestaat uit eiwit en andere materialen, en een kenmerk van de hersenen van alzheimerpatiënten, cellulaire dood kan veroorzaken door zichzelf samen te voegen tot lange eiwitfilamenten die toxisch zijn voor neuronen.

Het is ook mogelijk, zegt Doré, dat prostaglandinebescherming werkt door het wijzigen van het verband tussen Aβ1-42 en de overproductie van vrije radicalen. Vrije radicalen zijn zeer reactieve chemische stoffen die andere moleculen doen oxideren en in hoge concentraties leiden tot celdood. Vrije radicalen worden in verband gebracht met het neuronaal verlies dat wordt waargenomen bij de ziekte van Alzheimer.

"De ontwikkeling en het testen van moleculen die de activiteit van de PGE2-receptoren kan verhogen en verder onderzoek naar de manier waarop die receptoren cAMP-concentraties doen toenemen en de bescherming verbeteren, kunnen leiden tot succesvolle nieuwe behandelingen, " zegt Doré.

In het onderzoek, dat gepubliceerd werd in de European Journal of Neuroscience, richten Doré en de onderzoekers hun aandacht op vier specifieke PGE2-receptoren, EP1-4, in corticale neuronale cellen gekweekt uit postnatale muizen.

Om Aβ1-42-geïnduceerde neurotoxiciteit vast te stellen incubeerde Doré en zijn team die neuronen met vers opgelost Aβ1-42-eiwit gedurende 48 uur. De analyse van de cellen toonde aan dat Aβ1-42 resulteerde in een nettotoename van het afsterven van neuronale cellen in vergelijking met controlecellen die geen peptide hadden ontvangen.

Om het effect van PGE2 op Aβ1-42-toxiciteit te bestuderen werden neuronen medebehandeld met Aβ1-42 en verschillende concentraties van PGE2. De resultaten toonden aan dat PGE2 de overleving van cellen significant deed toenemen in vergelijking met culturen die enkel Aβ1-42 ontvingen.

Om te achterhalen welk van de vier PGE2-receptoren verantwoordelijk was voor de bescherming tegen Aβ1-42-toxiciteit voerde het team van Doré drie afzonderlijke experimenten uit. In het eerste medebehandelden ze neuronen met Aβ1-42 en de EP2-agonist butaprost. Een agonist is een medicament dat de activiteit van een natuurlijke substantie simuleert en dat zich verbindt met de receptor van die substantie. De resultaten toonden aan dat de EP2-receptoren een significante bescherming boden tegen Aβ1-42-neurotoxiciteit.

Ze medebehandelden neuronen met Aβ1-42 en de EP4⁄EP3-agonist OHPGE1 en verkregen dezelfde resultaten.

Medebehandeling van de cellen met de EP3⁄EP1-agonist sulprostone en Aβ1-42 bood echter geen significante bescherming.

Het team van Doré concludeerde dat de beschermende effecten tegen Aβ1-42-neurotoxiciteit specifiek zijn voor de PGE2-receptoren EP2 en EP4.

De onderzoekers voerden daarna wijzigingen door in het cAMP-peil als een potentieel onderliggend cellulair mechanisme in de beschermende activiteit van EP2- en EP4-agonisten. Ze behandelden gedurende 15 minuten neuronen met PGE2, butaprost of OHPGE1 en maten de cAMP-concentratie in de cellen. De resultaten toonden aan dat een korte blootstelling van neuronen aan PGE2 het cAMP-peil bijna verdrievoudigde en blootstelling aan butaprost of OHPGE1 dat peil bijna verdubbelde.

Om na te gaan of door PGE2 bemiddelde neuronbescherming cAMP impliceert maten Doré en zijn team de neurontoxiciteit van Aβ1-42 in afwezigheid of in aanwezigheid van cAMP. Behandeling met cAMP verbeterde de gezondheid van de cellen significant na de blootstelling aan Aβ1-42, wat erop wijst dat de stimulering van de PGE2-receptoren EP2 en EP4 een cascade van gebeurtenissen genereert die de cAMP-concentraties doet toenemen, wat op zijn beurt de Aβ1-42-neurotoxiciteit doet afnemen.

"Door het vastgestelde verband tussen Aβ1-42 en de ziekte van Alzheimer kan die ontdekking leiden betere medicamenttherapieën voor de behandeling van de ziekte," zegt Doré.

Andere onderzoekers die betrokken waren bij het onderzoek zijn medehoofdauteur en voormalig Hopkins-onderzoeker Valentina Echeverria, Ph.D., en Andrew Clerman, B.S., een graduaatstudent van het Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine.

Het onderzoek werd gefinancierd door toelagen van de National Institutes of Health.

Derdewereldlanden worden het hardst getroffen
Elke zeven seconden komt er een nieuw geval van dementie bij waardoor het aantal mensen dat aan dementie lijdt om de 20 jaar dreigt te verdubbelen, zegt een verslag dat vandaag in de The Lancet is verschenen (366:2112-2117). Het verslag, dat gemaakt werd in opdracht van Alzheimer's Disease International (ADI), verschijnt 100 jaar na de eerste beschrijving van de ziekte van Alzheimer en schat dat momenteel 24,3 miljoen mensen aan dementie lijden en dat er jaarlijks 4,6 miljoen nieuwe gevallen bijkomen. Tegen 2040 zal het aantal mensen dat aan dementie lijdt gestegen zijn tot 81,1 miljoen.

Het onderzoek wijst erop dat de meeste mensen met dementie in derdewereldlanden wonen: 60% in 2001, tegen 2040 zal dat percentage stijgen tot 71%. Voorspeld wordt dat de mate van toename in ontwikkelingslanden drie tot vier keer groter zal zijn dan in ontwikkelde landen. Nu al zijn er in China en zijn buurlanden veel meer mensen met dementie (6 miljoen) dan in West-Europa (4,8 miljoen) of Noord-Amerika (3,4 miljoen). Tegen 2040 zullen er in China evenveel mensen met dementie zijn als in de rest van de ontwikkelde wereld.

Die alarmerende cijfers moeten wereldwijd regeringen aanzetten tot handelen. "Wij worden geconfronteerd met een tikkende tijdbom," zegt Orien Reid, de voorzitter van ADI. "De overheid moet een beleid beginnen uit te stippelen en middelen voor gezondheid en welzijn reserveren voor de toekomst."

"Er is nu al een grote behoefte aan dienstverlening, welzijn en ondersteuning en die nieuwe cijfers tonen aan dat de druk op de overheid met betrekking tot dementiediensten de komende jaren spectaculair zal toenemen. Er moet nu aan die behoefte tegemoet worden gekomen," aldus professor Martin Prince, die het onderzoek samen met Dr. Cleusa Ferri coördineerde.

Het verslag besluit dat er een klimaat voor verandering moet zijn, maar dat men moet beginnen met iets te doen aan het fundamenteel gebrek aan bewustzijn bij beleidsmensen, clinici en het publiek. ADI spant zich in om het internationale bewustzijn met betrekking tot de ziekte te doen toenemen en zal het feit dat de ziekte van Alzheimer 100 jaar geleden voor het eerst werd beschreven in 2006 herdenken met een reeks evenementen, met als hoogtepunt de beklimming van de Kilimanjaro op World Alzheimer's Day op 21 september 2006.

"Het eeuwfeest is een goede gelegenheid om aandacht te vragen voor de wereldwijde implicaties van die nieuwe cijfers," zegt Michael Lefevre, Executive Director van ADI. "We hebben een lange weg afgelegd in de afgelopen 100 jaar, maar als alles blijft zoals het nu is, met een beperkte erkenning van de verschrikkelijke ziekte, zien de volgende 100 jaar er somber uit."

GAINESVILLE, Fla. — Onderzoekers van de University of Florida en het California Institute of Technology hebben een nieuwe soort van genetisch gewijzigde muizen ontwikkeld dat wetenschappers in staat stelt om het potentiële nut van nieuwe therapieën voor de ziekte van Alzheimer te bestuderen.

De ontwikkeling, waarvan vandaag (15 november) verslag wordt gedaan in het internationale vrij toegankelijke medische tijdschrift PloS Medicine, heeft wetenschappers geholpen met het evalueren van de capaciteit van de hersenen om één van de kenmerkende letsels van de ziekte van Alzheimer, seniele plaque, te herstellen.

Die plaques doen zich voor wanneer enzymen — substanties die chemische reacties veroorzaken of versnellen — eiwitfragmenten met de naam beta-amyloïde, ook wel Abeta genoemd, maken. De fragmenten klonteren samen met andere moleculen, verstoppen de ruimten tussen de cellen en beschadigen de delen van de hersenen die gebruik worden voor het geheugen en het nemen van beslissingen.

De muizen werden genetisch gewijzigd door wetenschappers om te kunnen reageren op een type van therapie die ontworpen is om de productie van de beschadigende amyloïde te stoppen.

"We kunnen ervoor zorgen dat de ziekte bij die muizen niet erger wordt, maar we kunnen ze niet omkeren," zegt David Borchelt, professor Neurologie aan het McKnight Brain Institute van de University of Florida. "Hoewel het mogelijk is dat menselijke hersenen schade beter herstellen dan muizenhersenen, toont het onderzoek aan dat het moeilijk is om letsels te herstellen zodra ze zijn gevormd."

De behoefte om alzheimerpatiënten te herkennen en te behandelen bij de eerste tekenen van verslechtering zal belangrijk zijn voor het succes van potentiële behandelingen, zegt Joanna Jankowsky, een biologe van het California Institute of Technology en de hoofdauteur van de paper.

"De algemene verwachting was dat zodra de bijdrage tot de plaque verdween, de plaque zelf ook zou verdwijnen," zegt Jankowsky. "Maar het is misschien hetzelfde als bij kransslagaderziekten — zodra plaques je aders beginnen af te dichten, is het niet duidelijk dat het stoppen van de bijdrage tot de groei de verstopping zal afbreken zodat ze verdwijnt."

De ziekte van Alzheimer is een vorm van dementie, een hersenaandoening die het denken, het geheugen en het taalvermogen van ongeveer 4,5 Amerikanen aantast. Het gaat niet om een normaal gevolg van het ouder worden, maar de ziekte treft ongeveer 5 procent van de mannen en vrouwen tussen 65 en 74 volgend het National Institute on Aging. Bijna de helft van de mensen van 85 en ouder hebben de ziekte.

Medicamenten die gekend zijn als secretaseremmers zijn momenteel in ontwikkeling en zijn gebaseerd op de theorie dat het verlagen van de productie van Abeta een einde zou kunnen maken aan de voortgang van de ziekte en misschien de symptomen zou kunnen omkeren.

Bij de eerste experimenten waarbij dat idee werd uitgetest in een muizenmodel, wijzigden wetenschappers 25 muizen zodat ze twee artificiële genen droegen, één ontworpen om voortdurend Abeta in hun hersenen te produceren en het andere om de productie van Abeta stil te leggen. De "schakelaar" om de productie stil te leggen werd geactiveerd wanneer er antibioticatetracycline aan het voedsel van de dieren werd toegevoegd.

Met de productie van Abeta in volle gang waren de hersenen van de muizen op een leeftijd van 6 maand vol plaques. Toen de onderzoekers het systeem uitzetten, ontdekten ze dat de bestaande plaques niet groeiden of zich niet verspreidden, maar ook niet weggingen.

"Een vroege behandeling zal belangrijk zijn om te voorkomen dat er zich plaque vormt," zegt Borchelt. "Waarschijnlijk zullen enzymenremmers het best werken bij het eerste teken van lichte cognitieve verzwakking, als mensen voor het eerst geheugenproblemen beginnen te hebben in de vroege stadia van de ziekte van Alzheimer."

Wetenschappers van de Johns Hopkins School of Medicine, de Mayo Clinic Jacksonville en het National Cancer Institute leverden belangrijke bijdragen aan het onderzoek, zegt Borchelt.

University of Florida Dinsdag 15 november 2005.

WASHINGTON, D.C., 15 november 2005 – Een nieuw middel voor het maken van beelden dat werd geprezen voor zijn potentieel om tijdens het leven van de patiënt de ziekte van Alzheimer te diagnosticeren, biedt onderzoekers nu informatie die nooit eerder beschikbaar was over hoe en waar de ziekte zich in de hersenen ontwikkelt. De resultaten van het nieuwe onderzoek met Pittsburgh Compound-B (PIB) – dat zich verbindt met de voorspellende beta-amyloïdeafzettingen in de hersenen van alzheimerpatiënten – werden vandaag door onderzoekers van de University of Pittsburgh voorgesteld op Neuroscience 2005, de 35ste jaarvergadering van de Society for Neuroscience, die van 12 tot en met 16 november in Washington, D.C., plaatsvindt

Voor dat onderzoek met PIB plaatsvond, bestond er geen manier om niet-binnendringend na te gaan wat er gebeurt in de hersenen van personen met de ziekte van Alzheimer, wat een belangrijke hinderpaal was voor het bestuderen van de voortgang van de ziekte en het controleren van de doeltreffendheid van de behandelingen.

PIB werd ontwikkeld door onderzoekers van de University of Pittsburgh. Als PIB wordt gekoppeld aan "positron emission tomography" (PET) geeft het onderzoekers een beeld van beta-amyloïde- of amyloïdeplaqueafzettingen in de hersenen. De factor die de ziekte van Alzheimer onderscheidt van andere vormen van dementie is de aanwezigheid van amyloïdeplaques waarvan wordt gedacht dat ze de dood van hersencellen veroorzaken. Onderzoeken hebben uitgewezen dat PIB de opeenhoping van amyloïdeplaques kan opsporen wanneer de patiënten nog in leven zijn. Dat kan leiden tot een nauwkeurige diagnose van de ziekte van Alzheimer in een zeer vroeg stadium. Vroeger kon de definitieve diagnose pas worden gesteld met behulp van een autopsie na het overlijden van de patiënt, dus in een zeer laat stadium van de ziekte.

Volgens een onderzoek van de University of Pittsburgh dat werd voorgesteld op de vergadering van de Society for Neuroscience, toont het patroon van de PIB-retentie in de hersenen dat amyloïdeplaques consecutief worden afgezet. De amyloïdeplaques verschijnen eerst in de gordelcortex/precuneus en de frontale cortex van de hersenen, en breiden zich dan uit naar de pariëtale en temporale cortex en caudate. Ten slotte teistert de ziekte de occipitale cortex en de sensorische en motorische cortex. Die bevindingen verklaren misschien waarom het geheugen en het beoordelingsvermogen vaak de eerste hersenfuncties zijn die worden aangetast door de ziekte van Alzheimer.

"We hebben uit autopsieonderzoeken aanwijzingen gekregen over het tijdsverloop van de wijzigingen in de hersenen bij de ziekte van Alzheimer, maar de huidige bevindingen over levende patiënten gaan verder dan die waarnemingen," zegt William E. Klunk, M.D., Ph.D., hoogleraar psychiatrie aan de School of Medicine van de University of Pittsburgh en mede-uitvinder van PIB, die de bevindingen voorstelde. "Als we de natuurlijke geschiedenis van hersenwijzigingen bij de ziekte van Alzheimer kunnen afbakenen, hebben we een basislijn waarmee we het succes van therapieën voor het voorkomen van die wijzigen kunnen beoordelen."

De onderzoekers hopen dat PIB volgend jaar of het jaar nadien in klinische tests van therapieën voor de ziekte van Alzheimer zal worden gebruikt. Om dat doel te bereiken hebben ze een eenvoudigere methode ontwikkeld voor het analyseren van gegevens uit PIB-onderzoek, die beschreven wordt in een tweede onderzoek, dat wordt voorgesteld door Chester A. Mathis, Ph.D., en Julie C. Price, Ph.D.

De originele benadering voor het gebruik van PIB vereiste dat er arteriële bloedstalen werden genomen gespreid over een tijdspanne van 90 minuten. De bloedstalen werden gebruikt om na te gaan hoeveel PIB daadwerkelijk naar de hersenen ging. De onderzoekers maakten dan gebruik van een complexe modelanalyse om te bepalen waar de PIB zich in de hersenen had opeengehoopt, hetgeen de locatie van de amyloïdeplaqueafzettingen signaleerde. In het huidige onderzoek ontdekten de onderzoekers uit Pittsburgh dat het eventueel mogelijk is om de arteriële bloedstalen te vervangen door gegevens die kunnen worden gerecupereerd uit de PET-scan zelf. Hoewel die benadering veelbelovend lijkt, zal het nemen van arteriële bloedstalen voor sommige aanwendingen van PIB nodig blijven.

De onderzoekers geloven dat door gebruik te maken van een methode die de noodzaak van het nemen van arteriële bloedstalen uitschakelt, patiënten op een comfortabelere manier zullen deelnemen aan PIB-onderzoek; de eenvoudigere benadering zal ook onderzoekers van andere centra in staat stellen om gebruik te maken van PIB voor grootschalig onderzoek.

"Door middel van Pittsburgh Compound-B kunnen we zien wat er gebeurt in levende hersenen tijdens de ziekte van Alzheimer. In de periode voor PIB hadden we geen manier om de voortgang van amyloïdeafzetting op het moment zelf te beoordelen, waardoor het moeilijk was om de graad van pathologie in de hersenen te evalueren, vooral in de vroege stadia. PIB zal vooral nuttig zijn om te controleren of nieuwe therapieën wel degelijk amyloïdeplaques in de hersenen opruimen," zegt Dr. Mathis, professor radiologie aan de School of Medicine van de University of Pittsburgh en mede-uitvinder van PIB. "Door het gebruik van PIB zowel voor patiënten als voor onderzoekers gemakkelijker te maken, versnellen we het tempo van klinische tests van de ziekte van Alzheimer."

De ziekte van Alzheimer is een slopende ziekte die het geheugen en de cognitieve functie aantast van ongeveer 4,5 miljoen Amerikanen en als er geen vooruitgang wordt geboekt op het vlak van behandelingen zal ze de volgende 50 jaar 14 miljoen Amerikanen treffen.

Het onderzoek werd gesteund door het National Institute of Mental Health, het National Institute on Aging, de Alzheimer's Association, het U.S. Department of Energy en GE Healthcare.

La Jolla, CA — Onderzoekers hebben de driedimensionele structuur van de lange draadachtige vezels die de hersenen van alzheimerpatiënten vullen, verklaard. De structuur onthult de eiwitten die ervoor zorgen dat de vezels in elkaar grijpen zoals de ristsluiting van een jas. Die vordering, waarover verslag wordt uitgebracht op de online editie van 14 november van de Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), werpt nieuw licht op de moleculaire oorzaak van de ziekte van Alzheimer en mogelijk ook van andere degeneratieve hersenziekten.

"Nu we op atoomniveau begrijpen hoe die vezels worden gevormd, kunnen onderzoekers een biomarkertest ontwikkelen om in een vroeg stadium de ziekte van Alzheimer te diagnosticeren en bovendien medicamenten ontwikkelen om de ziekte te behandelen," zegt de aan het Salk Institute for Biological Studies verbonden hoofdonderzoeker Roland Riek, Ph.D., die samenwerkte met onderzoekers van de universiteit van Lausanne (Zwitserland) en Roche-farmaceuten uit Zwitserland.

Door het onderzoek zullen Riek en zijn collega's nu kunnen begrijpen hoe een potentiële medicatie voor de ziekte van Alzheimer, die nu in Europa aan klinische tests wordt onderworpen, op de vezel reageert. Het medicament verbindt zich met het uiteinde van de vezelketen met beta-amyloïde-eiwitten, waardoor hun dodelijke accumulatie, een vroege stap in de vorming van amyloïdeplaqueafzettingen, die een kenmerk zijn van de ziekte van Alzheimer, een halt wordt toegeroepen.

De verklaring van de structuur van die vezels kan inzichten verschaffen in andere neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Parkinson en de ziekte van Creutzfeldt-Jacob, die vezels ontwikkelen door dwalende wijzigingen in de structurele vorm van herseneiwitten, aldus Riek, assistent-professor in het Structural Biology-laboratorium van het Salk Institute.

"Er zijn heel wat van die ziekten en wat we te weten komen van de ene ziekte geeft ons inzichten over de andere," zegt hij. Bijvoorbeeld: Riek en zijn collega's beschreven in het nummer van 8 juni van Nature hoe een dergelijke conformationele wijziging kleine eiwitpartikels omzet in de infectueuze moleculen die gekend zijn als prions die verantwoordelijke zijn voor de gekkekoeienziekte en ze toonden ook aan hoe dat proces kan worden omgekeerd.

Het onderzoeksteam van het Salk Institute ontwikkelde samen met de universiteit van Lausanne en Roche nieuwe onderzoekstechnieken om te bepalen welke 3D-structuur het meest voorkomende type van vezels nabootst dat wordt gevonden bij patiënten die aan de ziekte lijden.

Ze ontdekten dat de beta-amyloïde-eiwitten (peptiden) waaruit die vezels zijn samengesteld zich aan één uiteinde steeds preciezer aan elkaar vasthechten.

"In die structuur kunnen we goed zien wat er materieel gebeurt, waar de vezel een mal vormt om op een geordende manier andere amyloïdepeptiden te binden," aldus Riek. "De manier waarop die peptiden in elkaar grijpen lijkt op een ritssluiting van een jas." Door de steeds grotere nauwkeurigheid hecht de ritssluiting meer en meer losse peptiden aan elkaar en vormt ze zo dichte plaquefilamenten die toxische kunnen zijn voor de werking van de hersenzenuwcellen.

Bij de ziekte van Alzheimer wordt er amyloïdeplaque gevormd als enzymen het aan amyloïde voorafgaand eiwit (amyloid precursor protein of APP) klieven, waardoor er toxische beta-amyloïdefragmenten vrijkomen. Gezonde hersenen kunnen overtollige beta-amyloïdepeptiden opruimen, maar omwille van redenen die men nog niet begrijpt, veranderen die eiwitten, die samengesteld zijn uit 39 tot 42 aminozuren, bij sommige personen van vorm, wat leidt tot een kleverige samenvoeging.

Riek toonde al aan hoe de flexibele peptide kan worden gewijzigd en in dit onderzoek toonde hij aan hoe een klont ervan andere moleculen kan aantrekken en binden. "Er zijn ten minste vier stadia nodig om bij het punt aan te belanden waarop er een structuur ontstaat die filamenten kan vormen en wat wij hier tonen is dat eindstadium.".

Wetenschappers discussiëren over het feit of het die lange filamenten zijn die voor de zenuwbeschadiging zorgen die tot dementie leidt, dan wel of het de kortere, meer mobiele draden, die uit beta-amyloïde bestaan, zijn die daarvoor zorgen. In hun poging om de moleculair oorzaken van de ziekte van Alzheimer vorm te geven proberen Riek en zijn team momenteel de 3D-structuur van die kleinere ophopingen te verklaren.

Medewerkers van Riek in het onderzoek, dat gefinancierd werd door Pew Charitable Trusts, waren Thorsten Luhrs, Ph.D., postdoctorale onderzoeker in het Structural Biology Laboratory, en Dave Schubert, Ph.D., professor en het hoofd van het Cellular Neurobiology Laboratory van het Salk Institute.

Personen die in een vroeg stadium van de ziekte van Alzheimer verkeren, hebben meer moeite om voortdurend hun aandacht van de ene informatiebron naar de andere te verschuiven. Die bevinding biedt nieuwe ondersteuning aan theorieën die aanvoeren dat aandachtstoornissen een belangrijke rol spelen in het begin van de ziekte.

"Onze resultaten leveren het bewijs dat aandachtstoornissen voor een duidelijke verandering zorgen in de vroege stadia van met de ziekte van Alzheimer samenhangende dementie," aldus medeauteur David A. Balota, professor psychologie in de afdeling Arts & Sciences aan de Washington University in St. Louis.

Routinetaken die een voortdurend verschuiven van de aandacht vereisen, bijvoorbeeld een wagen besturen en tegelijkertijd met een passagier converseren, kunnen moeilijker worden voor personen die zich in een heel vroeg stadium van de ziekte van Alzheimer bevinden, beweert een nieuw onderzoek van de Washington University in St. Louis.


Het onderzoek werd gepubliceerd in een recent nummer van het tijdschrift Neuropsychology en toont aan dat nauwelijks merkbare aandachtstoornissen een betrouwbare aanwijzing vormen dat iemand worstelt met de vroege symptomen van met de ziekte van Alzheimer samenhangende dementie.

De bevindingen zijn belangrijk omdat ze clinici en onderzoekers een ander instrument geven om dementie van het alzheimertype vroeg in de geschiedenis ervan beter te kunnen voorspellen en begrijpen. Psychologen richten hun aandacht op een vroege opsporing omdat de huidige medicamenten alleen nuttig zijn als ze in een zeer vroeg stadium van de ziekte worden toegediend.

Hoewel algemeen geweten is dat de geheugenvaardigheden afnemen als de ziekte van Alzheimer zich uitbreidt, heeft recent onderzoek door onder meer Balota en Duchek de theorie verdedigd dat aandachtsstoornissen de kern kunnen uitmaken van heel wat cognitieve problemen die samenhangen met de ziekte van Alzheimer. Hoewel geheugenproblemen ook opduiken in vroege stadia van de ziekte, toont dat onderzoek aan dat onderliggende aandachtstoornissen kunnen bijdragen tot die geheugenproblemen en andere cognitieve moeilijkheden die verband houden met de ziekte.

"Aangezien aandacht een noodzakelijk voorwaarde is voor het geheugen, kan men ervan uitgaan dat aandacht één van de boosdoeners is, tenminste in een vroeg stadium van de ziekte," zegt de hoofdauteur van het onderzoek, Janet M. Duchek, universitair hoofddocent psychologie.

De deelnemers aan het onderzoek werden gekozen uit vrijwilligers in het Alzheimer's Disease Research Center van Washington University. Duchek en Balota bestudeerden 94 oudere deelnemers met een gemiddelde leeftijd van rond 75 jaar, die gezonde controlepersonen of personen met een zeer lichte of lichte vorm van dementie van het alzheimertype waren.

KOPENHAGEN (AFX) - H Lundbeck AS heeft meegedeeld dat de Europese gezondheidsautoriteiten zijn medicament Ebixa hebben goedgekeurd voor de behandeling van de gematigde vorm van de ziekte van Alzheimer.

Ebixa is nu het enige goedgekeurde medicament voor de behandeling van de gematigde, de gematigd ernstige en de ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.

Lundbeck heeft meegedeeld dat de goedkeuring van Ebixa voor de behandeling van de gematigde vorm van de ziekte van Alzheimer geen invloed zal hebben op de verwachtingen van de groep voor het volledige jaar 2005

Volgens een onderzoek dat nieuwe hersenbeeldtechnologie gebruikt, zijn er twee wegen naar lichte cognitieve verzwakking die elk een ander deel van de hersenen gebruiken en kunnen de beide wegen dezelfde eindbestemming hebben.
De beide wegen kunnen leiden naar de ziekte van Alzheimer, meldt James T. Becker, Ph.D., neuropsycholoog aan de University of Pittsburgh, en zijn collega's in het januarinummer van het tijdschrift Archives of Neurology.
Clinici moeten zich bewust zijn van die twee verschillende neuropathologieën als ze "magnetic resonance images" (MRI's) evalueren van hersenen van patiënten van wie ze denken ze zich ontwikkelen in de richting van de ziekte van Alzheimer, zegt Dr. Becker.
Het onderzoek maakte gebruik van oppervlaktemaasbeeldtechnologie om een reeks MRI-beelden te combineren tot een driedimensioneel beeld van de hippocampus van de patiënt. Die techniek geeft meer gedetailleerde informatie dan MRI-volumemetingen van de hippocampus, die gewoonlijk worden gebruikt om te helpen bepalen of een patiënt zich in de richting van de ziekte van Alzheimer heeft ontwikkeld, zeggen de onderzoekers.
De ziekte van Alzheimer wordt gekenmerkt door een verschrompeling van de hippocampus en het beeldonderzoek evalueerde de aanwezigheid, de plaats en de mate van de hippocampusverschrompeling bij zes patiënten met het amnesische subtype van lichte cognitieve verzwakking, bij twintig patiënten met het "multiple cognitive domain"-subtype van lichte cognitieve verzwakking, twintig patiënten met de ziekte van Alzheimer en twintig gezonde controlepatiënten.
Het amnesische subtype van lichte cognitieve verzwakking wordt enkel gekenmerkt door geheugenverzwakking, terwijl het "multiple cognitive domain"-subtype andere types van lichte verzwakking omvat, zoals verzwakking van beoordelings- en taalvermogen, maar weinig of geen geheugenverlies. De beide subtypes ontwikkelen zich tot de ziekte van Alzheimer in 12 tot 15% van de gevallen, zegt Dr. Becker.
Tot dusver wist men niet of de pathologieën van die twee subtypes verschillend waren dan wel of het "multiple cognitive domain"-subtype een meer geavanceerde vorm van het amnesische subtype was, zoals sommigen hebben beweerd, zeggen de auteurs van het onderzoek.
In vergelijking met de gezonde controlepersonen vertoonden de patiënten met het amnesische subtype van lichte cognitieve verzwakking een significante verschrompeling van het onderste hippocampusoppervlak (linkerkant: P=0,02; rechterkant: P=0,03). Die verschrompeling was niet significant verschillend van wat werd vastgesteld bij patiënten met de ziekte van Alzheimer (linkerkant: P=0,20; rechterkant: P=0,25).
Patiënten met het "multiple cognitive domain"-subtype van lichte cognitieve verzwakking vertoonden geen significante hippocampusverschrompeling in vergelijking met de controlepersonen (P>0,05 voor de beide kanten). In vergelijking met de alzheimerpatiënten bleef de hippocampus significant gespaard van verschrompeling (P=0,002 voor de beide kanten).
Een vorig beeldonderzoek dat werd uitgevoerd door Dr. Becker en zijn collega's bracht aan het licht dat bij patiënten met het "multiple domain"-subtype van lichte cognitieve verzwakking zich significante corticale verschrompeling voordoet, en niet zozeer hippocampusverschrompeling, merkten de auteurs op.
"Het ontbreken van een uitgebreide hippocampusverschrompeling en de aanwezigheid van significante corticale verschrompeling bij personen met het "multiple cognitive domain"-subtype van lichte cognitieve verzwakking betekent dat het beginpunt van de beide syndromen niet hetzelfde is," zeggen de auteurs.
Voor patiënten die zich ontwikkelen in de richting van de ziekte van Alzheimer echter blijft het eindpunt van de twee syndromen hetzelfde. In vorige onderzoeken werd vastgesteld dat patiënten met het "multiple cognitive domain"-subtype van lichte cognitieve verzwakking naast de gewone cognitieve verzwakking van de ziekte van Alzheimer uiteindelijk ook een verschrompeling van de hippocampus zullen ondergaan , zegt Dr. Becker.
"Die heldere beelden, die gemaakt zijn met behulp van driedimensionele modellering, hebben bewezen wat we veronderstelden, namelijk dat er ten minste twee overgangsfasen zijn die leiden tot de ziekte van Alzheimer," zegt Dr. Becker. "Nu kunnen we die wegen gaan onderzoeken en behandelingen ontwikkelen die hopelijk de voortgang van de ziekte van Alzheimer vertragen of stoppen."
"Vanuit het perspectief van een arts vertelt dat onderzoek ons dat als je naar een MRI kijkt van iemand van wie je denkt dat hij zich in de richting van de ziekte van Alzheimer ontwikkelt en je je aandacht enkel op de hippocampus richt, je misschien onterecht denkt dat hij zich niet in een overgangsfase van de ziekte van Alzheimer bevindt," voegt hij eraan toe.

Nieuw onderzoek heeft aan het licht gebracht dat tweelingen bij wie dementie werd gediagnosticeerd gemiddeld genomen lager scoren op cognitieve tests dan tweelingen zonder dementie. Het onderzoek, dat betrekking had op meer dan 100 Zweedse tweelingen van 65 jaar of ouder, bracht ook aan het licht dat gemiddeld gesproken identieke tweelingen met dementie slechtere cognitieve vaardigheden hebben dan niet-identieke tweelingen met dementie.
De onderzoekers wijzen erop dat die verschillen in denkvaardigheden de weerspiegeling zijn van een genetisch risico op dementie. Zij benadrukken echter dat cognitieve wijzigingen en een hoog genetisch risico niet altijd voorspellen dat tweelingen of broers/zuster met dementie uiteindelijk zelf dementie zullen ontwikkelen.
Het onderzoek, waarvan verslag werd uitgebracht in het decembernummer (2005) van de Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology, werd geleid door Margaret Gatz, Ph.D., van de University of Southern California en het Karolinska Institute in Zweden. Het onderzoek werd gefinancierd door het National Institute on Aging (NIA), een onderdeel van de National Institutes of Health, het U.S. Department of Health and Human Services, en een Zenith Award van de Alzheimer's Association. Het Alzheimer's Disease Center van de University of Southern California is één van de meer dan 30 Alzheimer's Disease Centers die over het hele land worden gesteund door het NIA.
"Het onderzoek is intrigerend omdat het genetische risico op dementie koppelt aan cognitieve tekorten van tweelingen, zelfs bij afwezigheid van dementie," zegt Neil Buckholtz, Ph.D., hoofd van de Dementias of Aging Branch van het Neuroscience and Neuropsychology of Aging Program van het NIA. "De verschillen in cognitieve tekorten tussen identieke en niet-identieke tweelingen zijn ook belangrijk, aangezien ze aantonen dat tweelingen die genetisch meer op elkaar lijken een groter risico hebben."
Het onderzoek had betrekking op 112 leden van de Swedish Twin Registry die in 1998 ten minste 65 jaar waren. In dat register, dat dateert van 1961, worden alle tweelingen opgenomen die in Zweden worden geboren. Binnen de onderzochte groep waren er 23 identieke tweelingen en 62 niet-identieke, van wie de ene helft dementie had en de andere niet. Een vergelijkingsgroep bestond uit 27 niet-demente tweelingen. De vergelijkingsgroep was vergelijkbaar met de andere groep op het vlak van leeftijd, geslacht en opleidingsniveau.

Het peil van bepaalde moleculen in cerebrospinaal vocht kan personen identificeren die zich in de vroege stadia van de ziekte van Alzheimer bevinden, delen Zweedse neurologen mee.

Als die bevindingen worden geverifieerd in bijkomend onderzoek, kan het ooit mogelijk worden om patiënten al vroeg te behandelen, op een moment dat er nog tijd is om corrigerende stappen te ondernemen, zeggen de wetenschappers.

"Het probleem is dat je start met patiënten met lichte geheugenstoornissen en dat je niet weet of het gaat om ouder worden, depressie, stress of de ziekte van Alzheimer," zegt Dr. Kaj Blennow. Hij is professor Klinische Neurochemie aan de Lund University en een lid van het team dat de bevindingen rapporteerde in de online editie van Lancet Neurology van 6 februari.

Het onderzoek met 180 personen ontdekte dat een abnormaal peil van moleculen met de naam b-amyloïde, totale tau en gefosforileerde tau in het vocht dat de hersenen en het ruggenmerg bevochtigt met grote nauwkeurigheid de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer gedurende de volgende jaren voorspelt.

"Je moet in een dergelijk onderzoek de patiënten gedurende lange tijd volgen," zegt Blennow. "Dit onderzoek is tot dusver het langste, met een follow-up van zo maar even zes jaar."

Bij een gemiddelde follow-up van vier tot vijf jaar ontwikkelde 42 procent van de personen met wat formeel gekend is als lichte cognitieve verzwakking de ziekte van Alzheimer en 15 procent ontwikkelde andere vormen van dementie. Gecombineerde metingen van totale tau en beta-amyloïde bij het begin van het onderzoek identificeerden diegenen die de ziekte van Alzheimer ontwikkelden met een nauwkeurigheid van meer dan 90 procent, zeggen de onderzoekers.

Hoewel van geen enkele behandeling werd aangetoond dat ze dementie voorkomt, "zijn er verschillende onderzoeken aan de gang met kandidaat-medicamenten met potentiële ziektewijzigende effecten," zegt Blennow. "De voornaamste implicatie van ons onderzoek is dat als die medicamenten efficiënt zijn, we de behandeling zeer vroeg kunnen beginnen."

Maar, voegt hij eraan toe, er zijn meer onderzoeken nodig. "Hoewel we over het bewijs beschikken dat ze goede biomarkeerders zijn, is de vraag hoe goed ze zijn. Het zal enkele jaren duren om dat te weten te komen." Er zijn verschillende onderzoeken aan de gang in Zweden, Duitsland en de Verenigde Staten, voegt hij eraan toe.

Maar de waarde van die biomarkeerders kan uiteindelijk een academische vraag blijken te zijn in de echte wereld van de medische praktijk en dat omwille van verschillende redenen, zegt Dr. John Morris, professor Neurologie aan de Washington University School of Medicine in St. Louis, wiens team biomarkeerder- en hersenscanonderzoeken heeft gedaan voor de voorspelling van dementie.

De scanonderzoeken wezen uit dat zelfs bij mensen met lichte symptomen er aanzienlijke schade was aangericht in belangrijke hersenzones, aldus Morris, zodat pogingen tot een vroege interventie vruchteloos zouden kunnen zijn.

"Wanneer we de hersenen van personen onderzoeken die door andere oorzaken gestorven zijn, zien we zelfs in het stadium van lichte cognitieve verzwakking dat hun hersenen al substantiële verliezen vertonen in kwetsbare hersenzones," zegt hij.

Het Zweedse onderzoek biedt "waardevolle informatie," zegt Morris, maar ruggengraatpuncties om cerebrospinaal vocht te verzamelen zijn moeilijk uit te voeren in de dagelijkse medische praktijk.

"Wij voeren ook onderzoek uit op cerebrospinaal vocht, maar ruggengraatpuncties zijn in het echte leven niet geschikt voor een vroege opsporing," zegt hij. "We hebben zelfs betere markeerders of beelden nodig dan we nu hebben. Maar dat doet geen afbreuk aan wat die onderzoekers hebben gedaan."

Die betere markeerders zouden kunnen komen van het Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, dat in de Verenigde Staten zal plaatsvinden, zegt William Thies, ondervoorzitter voor medische en wetenschappelijke zaken van de Alzheimer's Association. Het onderzoek, dat duizenden deelnemers zal tellen, richt zich vooral op hersenbeelden, maar heeft ook een biomarkeerdercomponent, zegt hij.

De biomarkeerders die in het Zweeds onderzoek werden geïdentificeerd, zullen slechts een beperkte waarde hebben in de Verenigde Staten, omwille van het grote verschil tussen de gezondheidszorgsystemen in de beide landen, zegt Thies. Zweden heeft een universele ziektekostenverzekering die gefinancierd wordt door de overheid, die ook het onderzoek betaalde.

Het gebruik van ruggengraatpuncties zou in de Verenigde Staten veel moeilijker zijn, aangezien "niemand er wil voor betalen en mensen er veel weigerachtiger tegenover staan om een naald in hun rug te krijgen," zegt hij. "Wat we nodig hebben, zijn biomarkeerders die gemakkelijk te verkrijgen zijn."

WebMD) Een goedkope pijnloze hersentest is misschien in staat om te voorspellen wie de ziekte van Alzheimer zal ontwikkelen wanneer de eerste tekenen van geheugenverlies opduiken.

De ziekte van Alzheimer treft wereldwijd miljoenen mensen, maar wetenschappers zeggen dat er geen gemakkelijke manier is om de slopende ziekte in zijn vroegste stadia te identificeren — behandelingen in een vroeg stadium kunnen verder geheugenverlies en verdere dementie helpen vertragen of voorkomen.

Een nieuwe studie toont aan dat de computeranalyse van een vaak gebruikte test, die elektro-encefalogram (EEG) wordt genoemd en die de elektrische activiteit in de hersenen meet, misschien in staat is om te voorspellen welke zestigers en zeventigers met licht geheugenverlies in de loop van de volgende tien jaar de ziekte van Alzheimer zullen ontwikkelen.

"Onze resultaten wijzen erop dat een kwantitatieve analyse van een EEG gevoelig is voor de vroegste tekenen van het dementeringsproces," zegt onderzoeker Leslie S. Prichep, PhD, mededirecteur van de hersenonderzoeklaboratoria van de New York University School of Medicine, in een perscommuniqué.

Volgens wetenschappers kan de test worden gebruikt als één van de instrumenten om het risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer te evalueren als andere langetermijnstudies die resultaten bevestigen.


Hersentest kan de ziekte van Alzheimer voorspellen

Tijdens het onderzoek, dat gepubliceerd werd in The Neurobiology of Aging, evalueerden de onderzoekers 44 personen tussen 64 en 79 jaar oud die vonden dat hun mentale capaciteiten waren afgenomen; tests toonden echter aan dat de werking van hun hersenen normaal was voor hun leeftijd.

Er werd een EEG van de deelnemers genomen bij de start van het onderzoek en verschillende keren daarna verspreid over de volgende zeven of negen jaar. Tijdens die periode ontwikkelden 27 deelnemers een lichte vorm van cognitieve verzwakking of volledige dementie, wat typisch is voor de ziekte van Alzheimer, en 17 deelnemers bleven stabiel.

Met behulp van een mathematische formule om de EEG's te analyseren ontdekten de onderzoekers dat bepaalde kenmerken van de hersengolfpatronen in de eerste EEG-scan verband hielden met het toekomstige risico op de ziekte van Alzheimer en dementie.

De onderzoekers zeggen dan de EEG's voor bijna 95 procent accuraat waren in het identificeren van diegenen die aan verder geheugenverlies en verdere cognitieve aftakeling zouden gaan lijden en diegenen van wie de hersenwerking op een normale manier zou verouderen.

Het nemen van een EEG duurt ongeveer 30 minuten en houdt het aanbrengen van elektroden op de hoofdhuid in om zo de hersengolfactiviteit te kunnen meten.

Lichaamsbeweging op middelbare leeftijd kan risico op dementie en Alzheimer doen afnemen

Lichamelijke activiteit op middelbare leeftijd kan het risico op dementie en de ziekte van Alzheimer (AD) op latere leeftijd doen afnemen, concludeert een artikel dat op dinsdag 4 oktober 2005 online werd gepubliceerd door THE LANCET NEUROLOGY.

Miia Kivipelto (Aging Research Centre, Karolinska Institutet, Zweden) en zijn collega's selecteerden lukraak 1449 personen tussen 65 en 79 jaar waarvan de lichaamsbeweging tijdens de vrije tijd was onderzocht in 1972, 1977, 1982 en 1987. De onderzoekers bestudeerden de deelnemers opnieuw in 1998 en ontdekten dat personen die ten minste twee maal per week in hun vrije tijd aan lichaamsbeweging deden 60% minder kans op de ziekte van Alzheimer hadden dan personen die een zittend leven leidden (personen die minder dan twee keer per week aan lichaamsbeweging deden). De actieve groep had 50% minder kans op dementie dan groep die een zittend leven leidde. De onderzoekers ontdekten ook dat bij personen die genetisch vatbaar waren voor de ziekte van Alzheimer (dragers van de genvariant APOE ¡4) lichaamsbeweging meer uitgesproken effecten had op het ontwikkelen van dementie of de ziekte van Alzheimer op latere leeftijd.

De auteurs verklaren dat interventies die het begin van de ziekte van Alzheimer zelfs maar op bescheiden wijze kunnen uitstellen een aanzienlijke invloed zouden hebben op de volksgezondheid, aangezien het aandeel van het aantal bejaarden in het totale bevolkingsaantal steeds toeneemt.
Dr. Kivipelto: "Die bevindingen kunnen grote implicaties hebben voor de preventieve gezondheidszorg; als iemand tijdens zijn jeugd en op middelbare leeftijd er een actieve levenstijl op nahoudt, is de kans groter dat hij op hoge leeftijd fysiek en cognitief vitale jaren meemaakt.¨

Contact: Dr. Miia Kivipelto, Aging Research Center, Division of Geriatric Epidemiology, Neurotec, Krolinska Institutet, Box 6401, 113 82 Stockholm, Zweden. T) +46 8690 5822, +46-73-9940922. miia.kivipelto@neurotec.ki.se

veroorzaakt wordt door de vroegste stadia van de ziekte van Alzheimer te traceren.
Het team van de University of California, Los Angeles, hoopt dat zijn werk kan leiden tot een vroegere diagnose - misschien zelfs voor de symptomen duidelijk worden.
Hun techniek combineert het gebruik van een chemische markering met geavanceerde scanningtechnologie.
Het onderzoek werd gepubliceerd in de Proceedings of the National Academy of Sciences.

"De nieuwe markering zal een nuttige strategie bieden voor een vroege opsporing en een meer doeltreffende behandeling." 

Professor Gary Small

Het was al bekend dat de ziekte van Alzheimer het afsterven van cellen in het belangrijkste geheugencentrum van de hersenen, de hippocampus, veroorzaakt, waardoor de structuur uiteindelijk wegkwijnt.
Met zijn nieuwe methode was het UCLA-team in staat om van in de vroegste stadia weefselverlies te traceren.
Stemmingsbeïnvloedende chemische stof
Ze richtten hun aandacht op het meten van de densiteit van een specifieke soort van receptor die reageert op de stemmingsbeïnvloedende chemische stof serotonine.
Die receptoren worden gewoonlijk in bijzonder hoge densiteit terug gevonden in de cellen van de hippocampus die het meest kwetsbaar zijn voor de effecten van de ziekte van Alzheimer.
De onderzoekers registreerden een terugval in receptordensiteit in de hippocampus - en andere cruciale geheugencentra - bij 49% van de alzheimerpatiënten.
Ze registreerden echter ook een gelijkaardige terugval bij 24% van de patiënten met lichtere symptomen van beschadigde hersenfunctie, die zich misschien in de allervroegste stadia van de ziekte van Alzheimer bevonden.
Onderzoeker professor Jorge Barrio legt uit: "Wij hopen dat die nieuwe methode ons meer inzicht zal verschaffen in de ziekte van Alzheimer en tot een nieuwe strategie zal leiden voor een vroege opsporing."
Zijn collega professor Gary Small stemt daarmee in: "Een krimpende hippocampus is een kenmerk van de ziekte van Alzheimer en die nieuwe markeerder zal een nuttige strategie verschaffen voor een vroege opsporing en een meer doeltreffende behandeling."
Harriet Millward van de Alzheimer's Research Trust zegt dat het vinden van een manier om mensen met de ziekte van Alzheimer te identificeren alvorens ze klinische tekenen van de ziekte ontwikkelen een belangrijke doorbraak zou betekenen.
Ze zegt echter ook dat het onderzoek niet heeft aangetoond dat het verlies van serotoninereceptoren er per definitie op wijst dat er hersencellen worden gedood. Ze zegt dat het mogelijk is dat er andere oorzaken zijn.
"Er is nog heel wat werk aan de winkel voor die beloftevolle methode op ruime schaal kan worden gebruikt, maar door de resultaten kunnen wetenschappers inzicht verwerven in de manier waarop de ziekte vordert en nieuwe methoden ontwikkelen voor een vroege diagnose."
"Als we in de toekomst nieuwe behandelingen willen uitproberen, kunnen die scanningtechnieken helpen om na te gaan of nieuwe medicamenten een effect hebben."
De Alzheimer's Research Trust bestudeert andere manieren om geavanceerde scans te gebruiken om sneller tot een diagnose van de ziekte te komen.
Een woordvoerder van de Alzheimer's Society zegt het volgende: "Interessant is dat de techniek veel beter een onderscheid maakt tussen personen met de ziekte van Alzheimer en bejaarden met geheugenproblemen dan oudere technieken".

Voortbouwend op de verbluffende recente ontdekking dat de ziekte van Alzheimer vroeg kan worden opgespoord door op zoek te gaan naar eiwitten in het oog die op de ziekte wijzen, zullen onderzoekers enkele optische tests die potentieel de diagnose van de ziekte in haar beginstadium kunnen stellen op de Annual Meeting of the Optical Society of America voorstellen. Dergelijke tests kunnen niet alleen de kansen van de patiënt op een vroegere behandeling verhogen, maar ze kunnen ook de ontwikkeling van nieuwe medicamenten tegen de ziekte Alzheimer versnellen.
In een paper die gepubliceerd werd in het tijdschrift Lancet tonen Lee Goldstein van Harvard Medical School en zijn collega's aan dat de amyloïde beta-eiwitten die het kenmerk zijn van de ziekte van Alzheimer ook teruggevonden worden in de lens en de vloeistof errond. In die delen van het oog vormen de eiwitten gelijkaardige amyloïdeafzettingen als in de hersenen. Bovendien ontdekten de wetenschappers dat de amyloïde beta-eiwitten in de lens een zeer ongewoon cataract veroorzaken, dat op een andere plaats in het oog wordt gevormd dan gewone cataracten (die geen verband houden met de ziekte van Alzheimer).
Goldstein en zijn collega's hebben sinds hun ontdekking koortsachtig voort gewerkt en twee optische tests ontwikkeld om die eiwitten op te sporen. Gebruik makend van een techniek die "quasielastic light scattering" wordt genoemd wendt de eerste test infrarood laserlicht met laag vermogen aan om zonder in het oog binnen te dringen eiwitpartikels in het deel van de lens op te sporen waar die ongewone cataracten worden gevormd. De tweede test zal worden toegepast op personen die positief reageren op de eerste test en dient om de diagnose dat de persoon in kwestie aan de ziekte van Alzheimer lijdt te bevestigen. Die test maakt gebruik van een techniek die Goldstein en zijn collega's "fluorescence ligand scanning" (FLS) noemen: de wetenschappers brengen speciale fluorescerende oogdruppels met beeld verbeterende moleculen aan die de amyloïde beta-moleculen binden; als er amyloïde beta-moleculen aanwezig zijn zullen die fluorescerende moleculen ze doen oplichten. De eerste test wordt momenteel zowel op mensen als op dieren toegepast, maar de tweede test wordt vooralsnog alleen op dieren toegepast.

Mensen die geen drager zijn van het ApoE e4-gen vinden er baat bij

Volgens wetenschappers kan een vetzuur dat in maïs-, zonnebloem- en saffloerolie zit bij sommige mensen de ziekte van Alzheimer helpen voorkomen.
De wetenschappers bestudeerden twee groepen personen: personen met een gekende overgeërfde risicofactor voor de ziekte van Alzheimer, het ApoE e4-gen, en personen die dat gen niet hadden.
Bij de personen die het gen niet hadden, deed een dieet dat rijk was aan linolzuren het risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer met ongeveer 50% afnemen. Bij de personen die drager waren van het ziekte veroorzakende gen, bleken linolzuren het risico op het ontwikkelen van de verstandsrovende ziekte nog te doen toenemen, zegt onderzoekster Sara M. Debanne, PhD, professor epidemiologie en biostatistiek aan de School of Medicin van de Case Western Reserve University in Cleveland. Het gaat om bijgewerkte informatie die deze week op de 130ste jaarlijkse vergadering van de American Neurological Association werd voorgesteld.
Debanne zegt dat ze vermoedt dat de cholesterol verlagende eigenschappen van vetzuren verantwoordelijk zijn voor het beschermende effect bij sommige personen. Verschillende studies hebben uitgewezen dat de cholesterol verlagende statines de ziekte afwenden.
Aaron McMurtray, MD, een onderzoeksassistent "neurobehavior" in de afdeling neurologie van de University of California in Los Angeles, zegt dat het onderzoek "mensen een goede reden geeft om zich te laten testen op het ApoE e4-gen."
Voor personen waarbij de test geen positief resultaat oplevert, "is het eten van voedsel dat rijk is aan vetzuren een gemakkelijke en praktische manier om zelf hun risico op de ziekte te veranderen," vertelt hij aan WebMD.

Massachusetts Institute of Technology (MIT) scientists have developed a new dye that could offer noninvasive early diagnosis of Alzheimer's disease, a discovery that could aid in monitoring the progression of the disease and in studying the efficacy of new treatments to stop it. The work is published in the August 26 issue of Angewandte Chemie.

Today, doctors can only make a definitive diagnosis of Alzheimer's—currently the fourth-leading cause of death in the United States—through a postmortem autopsy of the brain. "Before you can cure Alzheimer's, you have to be able to diagnose it and monitor its progress very precisely," said Timothy Swager, leader of the work and a professor in MIT's Department of Chemistry. "Otherwise it's hard to know whether a new treatment is working or not."

To that end, Swager and postdoctoral associate Evgueni Nesterov, also from the MIT Department of Chemistry, worked with researchers at Massachusetts General Hospital and the University of Pittsburgh to develop a contrast agent that would first bind to the protein deposits, or plaques, in the brain that cause Alzheimer's, and then fluoresce when exposed to radiation in the near-infrared range. The new dye could allow direct imaging of Alzheimer's plaques through a patient's skull.

Some of the first noninvasive techniques for diagnosing Alzheimer's involved agents labeled with radioactive elements that could enter the brain and target disease plaque for imaging with positron emission tomography (PET). However, these methods were expensive and limited by the short working lifetime of the labeled agents.

Swager and colleagues developed the new dye, called NIAD-4, through a targeted design process based on a set of specific requirements, including the ability to enter the brain rapidly upon injection, bind to amyloid plaques, absorb and fluoresce radiation in the right spectral range, and provide sharp contrast between the plaques and the surrounding tissue. The compound provided clear visual images of amyloid brain plaques in living mice with specially prepared cranial windows.

To make the technique truly noninvasive, scientists must further refine the dye so it fluoresces at a slightly longer wavelength, closer to the infrared region. Light in the near-IR range can penetrate living tissue well enough to make brain structures visible. Swager likens the effect to the translucence produced when one holds a red laser pointer against the side of a finger.

Swager says fluorescing dyes like NIAD-4 could be ready for clinical trials in the near future.

Adapted from the following source: Massachusetts Institute of Technology

De ziekte van Alzheimer het zwijgen opleggen: mikken op een cruciaal enzym met gentherapie draaide het verloop van de ziekte om in muismodellen

LA JOLLA, CA — Bij muizen die genetisch werden bewerkt om de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen konden wetenschappers het geheugenverlies omdraaien door de hoeveelheid van een enzym dat cruciaal is voor de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer te doen afnemen.

"Wat we tonen is een principieel bewijs dat het stoppen van de synthese van een eiwit dat noodzakelijk is voor de vorming van voorspellende plaques het verloop van de ziekte heeft omgedraaid en, nog belangrijker, de cognitieve functie van die muizen, die beschadigd was, heeft hersteld," zegt Inder Verma, professor in het Laboratory for Genetics van het Salk Institute for Biological Studies.

Die bevindingen, die het resultaat zijn van een nauwe samenwerking tussen onderzoekers van het Salk Institute en wetenschappers van de University of California in San Diego, worden bekendgemaakt in een online voorpublicatie van Nature Neuroscience.

In het verleden werd gentherapie voornamelijk gebruikt om normale genen over te brengen naar cellen ter compensatie van defectieve versies van het gen die ziekte veroorzaken. In hun onderzoek gebruikten de onderzoekers gentherapie om een normaal functionerend gen het zwijgen op te leggen. Door gebruik te maken van een mechanisme dat RNA-interferentie wordt genoemd, konden ze het gen uitschakelen dat de karakteristieke amyloïdeplaques helpt produceren die kenmerkend zijn voor de ziekte van Alzheimer.

"Binnen een maand van behandeling konden muizen die aan geheugengebreken leden, leren en onthouden hoe ze hun weg konden vinden in een waterlabyrint," zegt medeauteur Robert Marr, een postdoctorale onderzoeker in het laboratorium van Verma.

"Blijkbaar kunnen die muizen terugkomen van een zeer ernstig peil van ziekteontwikkeling," aldus eerste auteur Oded Singer, eveneens van het Salk Institute. "Dat is een zeer belangrijke bevinding aangezien bij mensen de ziekte pas wordt gediagnostiseerd als ze al in een tamelijk vergevorderd stadium is."

Hij wijst er echter op dat het nog te vroeg is om rechtstreekse vergelijkingen te maken met de menselijke vorm van de ziekte, aangezien muizen normaal gesproken de symptomen van de ziekte niet ontwikkelen tenzij ze er genetisch voor bewerkt werden.

Amyloïdeplaques, onoplosbare eiwitklonten in de hersenen, kunnen veel jaren aan het begin van dementie voorafgaan. Die plaques worden gevormd als enzymen het eiwit dat aan amyloïde voorafgaat (amyloid precursor protein of APP) splijten, waardoor er toxische beta-amyloïdefragmenten vrijkomen die samenklitten en zo kleverige plaques vormen. Eén van de enzymen die het eiwit splijten is betasecretase of BACE1.

Hoewel de productie van beta-amyloïde in alle hersenen plaatsvindt, zijn gezonde hersenen in staat om overtollige hoeveelheden op te ruimen. Hersenen van personen met de ziekte van Alzheimer zijn echter niet in staat om de accumulatie van beta-amyloïde onder controle te houden.

Al jaren proberen farmaceutische bedrijven een medicament te vinden dat BACE1 onderdrukt en dus voorkomt dat er beta-amyloïde wordt opgebouwd in de hersenen van personen met de ziekte van Alzheimer. Tot dusver was dat doel echter onbereikbaar.

In plaats van op zoek te gaan naar chemische verbindingen om BACE1 te onderdrukken, nam Oded Singer, in samenwerking met de laboratoria van Fred H. Gage aan het Salk Institute en hoofdauteur Eliezer Masliah van de UCSD, zijn toevlucht tot kleine biologische moleculen, "short interfering RNAs" of siRNA's genaamd, die het proces van het omzetten van genen in eiwitten doen ontsporen. Zij werken als een dimschakelaar: ze doen de hoeveelheid van het beschikbare genproduct, in dit geval het enzym BACE1, afnemen.

Een gewijzigd lentivirus, dat werd ontwikkeld in het laboratorium van Verma, bracht de siRNA's over naar de hersencellen van de transgene muizen die grote hoeveelheden menselijke beta-amyloïde produceerden en waarvan de hersenen vervuild waren met plaques.

"Als je de hersenen van behandelde muizen met die van onbehandelde muizen vergelijkt, is het verschil opvallend. Door BACE 1 het stilzwijgen op te leggen, nam het aantal plaques en de omvang ervan met twee derden af in één maand tijd, wat geweldig snel is," aldus Singer.

Medeauteurs van het werk zijn onder meer Edward Rockenstein en Leslie Crews, beiden verbonden aan de UCSD.

De ziekte van Alzheimer is een gestaag vorderende neurodegeneratieve aandoening en de meest voorkomende oorzaak van dementie bij bejaarden in de Verenigde Staten. De ziekte treft 4,5 tot 5 miljoen volwassenen – 10 keer meer dan het aantal personen dat door de ziekte van Parkinson wordt getroffen. De ziekte van Alzheimer begint met lichte geheugenproblemen en eindigt met ernstige hersenschade. Gewoonlijk begint ze na het zestigste levensjaar en met de leeftijd neemt het risico erop toe.
De ziekte van Alzheimer tot zwijgen brengen: mikken op een cruciaal enzym met gentherapie draaide het verloop van de ziekte om in muismodellen 

De hoeveelheid bloed die naar de hersenen stroomt, houdt misschien in sterke mate verband met de ontwikkeling van dementie veroorzaakt door aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer.

Een nieuw onderzoek heeft aangetoond dat oudere volwassenen met dementie een significant gereduceerde bloedsdoorstroming in de hersenen hadden in vergelijking met oudere volwassenen met een normale hersenfunctie of jonge volwassenen.
Dementie is een aandoening die een verlies van hersenfuncties veroorzaakt -- zoals denken, herinneren en redeneren -- dat dagelijkse activiteiten verstoort. De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende oorzaak, maar er zijn ook andere oorzaken van dementie, zoals de ziekte van Parkinson.
Onderzoekers zeggen dat de bevindingen aantonen dat een afgenomen bloedstroom naar de hersenen kan bijdragen tot de hersenbeschadiging die verband houdt met dementie.
"Dat zegt ons iets over het ontstaan van dementie," zegt onderzoeker Aart Spilt, MD, van het Leiden University Medical Center in Nederland, in een perscommuniqué. "De bevindingen benadrukken het belang van het volgen van zowel hoge als lage bloeddruk bij oudere volwassen."
Mogelijke oorzaken van een geringe bloedstroom naar de hersenen zijn onder meer hartverlamming en een vernauwing van de aders die naar de hersenen leiden, veroorzaakt door een hartziekte.
Verband in de hersenen tussen dagdromen en de ziekte van Alzheimer
Bloedstroom in verband gebracht met hersenbeschadiging
In dat onderzoek gebruikten onderzoekers hersenbeelden om de bloedstroom in de hersenen te meten, alsook hersenbeschadiging bij drie groepen: 17 oudere volwassenen met dementie; 16 oudere volwassenen met een normale hersenfunctie; en 15 jonge gezonde volwassenen.
De resultaten, die gepubliceerd werden in het septembernummer van Radiology, toonden aan dat de oudere volwassenen met dementie niet alleen zoals verwacht een uitgebreidere beschadiging van de hersenen hadden dan de twee andere groepen, maar ook een significant geringere bloedstroom in de hersenen vertoonden.
De gemiddelde bloedstroom in de hersenen bij de dementiegroep was 443 milliliters per minuut, wat 108 milliliters per minuut minder was dan bij de oudere volwassenen met een goede hersenfunctie. Ter vergelijking: de gemiddelde bloedstroom in de hersenen bij gezonde jonge volwassenen was 742 milliliters per minuut.
Onderzoekers zeggen dat eerdere onderzoeken hebben aangetoond dat bejaarden met dementie misschien een geringere bloedstroom nodig hebben omdat de hersenen minder actief worden. Spilt zegt echter dat dit onderzoek het bewijs levert dat een afgenomen bloedstroom ook tot sommige types van dementie kan leiden.
De ziekte van Alzheimer voorkomen door gezond te leven
Door Jennifer Warner, gerecenseerd door Brunilda Nazario, MD

Onderzoekers melden dat een bestanddeel van groene thee hersenbeschadiging die lijkt op de ziekte van Alzheimer bij muizen heeft voorkomen.
Het mengsel, met de naam epigallocatechin-3-gallate (EGCG), deed de productie afnemen van het eiwit beta-amyloïde, dat zich ophoopt in de hersenen van alzheimerpatiënten en dat zenuwbeschadiging en geheugenverlies veroorzaakt.
"De bevindingen tonen aan dat een geconcentreerd bestanddeel van groene thee de vorming van beta-amyloïdeplaque in de hersenen kan doen afnemen," zei onderzoeker Dr. Jun Tan, directeur van het Neuroimmunology Laboratory van het Silver Child Development Center University of South Florida in een voorbereide verklaring.
Zoals te lezen staat in het nummer van 21 september van de Journal of Neuroscience werkte het onderzoeksteam met muizen die genetisch geprogrammeerd waren om een ziekte te ontwikkelen die een nabootsing is van de menselijke ziekte van Alzheimer.
De muizen kregen gedurende verschillende maanden dagelijks injecties met EGCG en toonden niet minder dan 54 percent afname van de vorming van in de hersenen samenklonterende beta-amyloïdeplaques. Volgens de onderzoekers lijkt EGCG het beginproces te voorkomen dat leidt tot de vorming van beta-amyloïde in hersencellen.
"Als de beta-amyloïdepathologie in dit alzheimermuizenmodel representatief is voor de alzheimerpathologie bij mensen kan het aanvullen van de voeding met EGCG doeltreffend zijn voor het voorkomen en behandelen van de ziekte," aldus Tan.
De onderzoekers zullen nu onderzoeken of verschillende orale dosissen EGCG geheugenverlies bij muizen met de ziekte van Alzheimer verbeteren.
"We denken dat klinische tests van EGCG om de ziekte van Alzheimer te behandelen gerechtvaardigd zijn als de onderzoeken duidelijke cognitieve voordelen aantonen," aldus nog Tan.

Vetzuren: Goed voor de hersenen, goed voor de ziekte van Alzheimer. Een aantal studies toont aan dat er een beschermende werking uitgaat van het vetzuur DHA bij cognitieve aftakeling en de ziekte van Alzheimer (AD). Hoe het moleculaire mechanisme precies werkt, weet men echter nog niet. In een paper die op 8 september online is verschenen en die in het nummer van 1 oktober van de Journal of Clinical Investigation zal worden gepubliceerd, identificeren Nicolas Bazan en zijn collega's van de Louisiana State University een specifiek mechanisme waardoor DHA zenuwbeschermend werkt bij de ziekte van Alzheimer.

Volgens de auteurs kan DHA het peil van de pathogene Abeta-peptiden, die verband houden met de ziekte van Alzheimer in menselijke hersencellen, doen afnemen. Ondertussen wordt de synthese van neuroprotectine D1 (NPD1), een endogene van DHA afgeleide voorbode, bijgeregeld. NPD1 onderdrukt celdood veroorzaakt door Abeta-peptiden. In menselijke donorhersenen met de ziekte van Alzheimer tonen de auteurs dat DHA en NPD1 zijn afgenomen in kwetsbare hersenzones.

Die gegevens wijzen op de mogelijkheid dat NPD1 een cruciale regelaar is van celoverleving en dat NPD1 kan worden gemanipuleerd voor de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën voor neurodegeneratieve aandoeningen.

Een rol voor van docosahexaenoïsch zuur afgeleide neuroprotectine D1 bij de overleving van zenuwcellen en de ziekte van Alzheimer

Scientists from the Flanders Interuniversity Institute for Biotechnology (VIB) associated with the University of Antwerp have achieved a new breakthrough in their research on the origins of Alzheimer's disease. Their alternative approach opens up new prospects for developing a treatment which can slow the disease's progress. The researchers have shown that the plaques which form in the brain of patients are linked to damage in nearby blood vessels. Leakage appears to occur between the blood vessels and the brain, as a result the plaques develop and the disease manifests itself. This research is published in the July 27, 2005 edition of the American Journal of Pathology.

Alzheimer's disease is characterized by an increasing deposit of the amyloid-β protein in the brain. The accumulation of this protein results in plaques that accumulate between brain cells. How the plaques develop is the key in the search for a treatment. Samir Kumar-Singh and his colleagues on a team headed by Christine Van Broeckhoven have unraveled how certain plaques are formed. In various mouse models, they demonstrate that the plaques attach primarily onto the blood vessels. The vessels show clear structural damage, so that the strictly-controlled separation between blood vessels and brain is compromised and leakage occurs.

Under normal circumstances, the blood vessels transport the excess amyloid-β protein away from the brain. However, the protein has a harmful effect on blood vessel walls. This effect is perhaps strengthened as a result of ageing, which causes the protein to be removed less efficiently. The blood vessel loses strength and in its immediate vicinity the accumulation of the amyloid-β protein increases and plaques develop. Finally, the damage to the blood vessel is so great that it is no longer functional and other blood vessels take over its tasks.

The results of Samir Kumar-Singh's research opens up alternatives for developing new treatments. For example, a treatment which promotes the removal of the amyloid-β protein from the brain can significantly impede the onset of Alzheimer's disease. This new approach might have far-reaching consequences for treating this devastating neurological disease. Additional research should make it possible to verify the effectiveness of amyloid-β removal.

Adapted from the following source: Flanders Interuniversity Institute for Biotechnology

Researchers at the University of Texas (UT) Southwestern Medical Center have defined a key step in the production of beta-amyloid, a short protein that is thought to be responsible for the development of Alzheimer's disease. Understanding this step may aid in the discovery of drugs that could help block the disease from developing.

In Alzheimer's disease, too much beta-amyloid is produced by an enzyme that has many other essential roles. As a result, simply blocking the whole enzyme knocks out many of its other functions—which is fatal to the organism.

Using cultured human and mouse cells, as well as test-tube assays, UT Southwestern researchers singled out how just one portion of the enzyme, a protein called nicastrin, is involved in the pathway that produces beta-amyloid, thereby leading to Alzheimer's disease. They hope next to work on ways to specifically block nicastrin. The study appears in the August 12, 2005 issue of the journal Cell.

"The work provides an attractive potential strategy for developing treatment for Alzheimer's disease," said Dr. Gang Yu, assistant professor in the Center for Basic Neuroscience and of cell biology and senior author of the study. The research uncovered an "unprecedented mechanism of biochemistry," Dr. Yu said.

In a world first, Australian researchers have found a toxin that plays an important role in the progression of Alzheimer's disease (AD), the most common cause of dementia.

The research is significant because drugs that are in the advanced developmental phase for other conditions might be able to be used on Alzheimer's patients, to halt the disease progressing. At present, there are only minimally effective treatments for the condition, which is increasing with the ageing population.

"We found that all of the brains of dementia patients showed quinolinic acid neurotoxicity," said Professor Bruce Brew, Director of Neurology at St Vincent's Hospital and Professor of Medicine at the University of New South Wales (UNSW). "This acid kills nerve cells in the brain, leading to brain dysfunction and ultimately death."

"Quinolinic acid is part of a biochemical pathway called the kynurenine pathway," said the lead author of the research, UNSW's Dr Gilles Guillemin, who is based at the Centre for Immunology at St Vincent's Hospital. "The activation of that pathway is also found in other major brain diseases including Huntington's disease, stroke, dementia and schizophrenia."

The paper has been published in the journal Neuropathology and Applied Neurobiology. It is the result of collaboration between researchers from St Vincent's Hospital, UNSW, the University of Sydney and Hokkaido University, Japan.

"There are several drugs which can block this pathway, which are already under investigation by our laboratory and others," said Dr Guillemin.

The drugs, which would need to be tested for efficacy, could be used to complement other treatments.

"Quinolinic acid may not be the cause of Alzheimer's disease, but it plays a key role in its progression," said Alzheimer's researcher, Dr Karen Cullen from the University of Sydney. "It's the smoking gun, if you like.

"While we won't be able to prevent people from getting Alzheimer's

Major observational study points to importance of healthy diet for long-term brain health

Adults who eat the daily recommended allowance of folates—B-vitamin nutrients found in oranges, legumes, leafy green vegetables and folic acid supplements—significantly reduce their risk of developing Alzheimer's disease, according to results from a long-term National Institute on Aging study of diet and brain aging.

The study also found that folates appear to have more impact on reducing Alzheimer's risk than vitamin E, a noted antioxidant, and other nutrients considered for their effect as a brain-aging deterrent.

Maria Corrada and Dr. Claudia Kawas of University of California (UC) Irvine's Institute for Brain Aging and Dementia led the effort, which analyzed the diets of non-demented men and women age 60 and older. They compared the food nutrient and supplement intake of those who later developed Alzheimer's disease to the intake of those who did not develop the disease. It is the largest study to date to report on the association between folate intake and Alzheimer's risk and to analyze antioxidants and B vitamins simultaneously.

Results appear in the inaugural issue of the quarterly peer-reviewed research journal, Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association.

"Although folates appear to be more beneficial than other nutrients, the primary message should be that overall healthy diets seem to have an impact on limiting Alzheimer's disease risk," said Corrada, who like Kawas started with the study while at Johns Hopkins University in Baltimore.

The researchers used data from the Baltimore Longitudinal Study of Aging to identify the relationship between dietary factors and Alzheimer's disease risk. Between 1984 and 1991, study volunteers provided detailed dietary diaries, which included supplement intake and calorie amounts, for a typical seven-day period.

Ultimately, 57 of the original 579 participants developed Alzheimer's disease. But the researchers found that those with higher intake of folates, vitamin E and vitamin B6 shared lower comparative rates of the disease. And when the three vitamins were analyzed together, only folates were associated with a significantly decreased risk.

In turn, no association was found between vitamin C, carotenoids (such as beta-carotene) or vitamin B-12 intake and decreased Alzheimer's risk.

"The participants who had intakes at or above the 400-microgram recommended dietary allowance of folates had a 55-percent reduction in risk of developing Alzheimer's," said Corrada, an assistant professor of neurology. "But most people who reached that level did so by taking folic acid supplements, which suggests that many people do not get the recommended amounts of folates in their diets."

Folates have already been proven to reduce birth defects, and research suggests that they are beneficial to warding off heart disease and strokes. Although folates are abundant in foods such as liver, kidneys, yeast, fruits (like bananas and oranges), leafy vegetables, whole-wheat bread, lima beans, eggs and milk, they are often destroyed by cooking or processing. Because of their link to reducing birth defects, folates have been added to grain products sold in the U.S. since 1998. But even with this supplement, it is thought that many Americans have folate-deficient diets.

Recent research is beginning to show relationships between folates and brain aging. Earlier this year, Dutch scientists showed that adults who took 800 micrograms of folic acid daily had significant improved memory test scores, giving evidence that folates can slow cognitive decline.

"Given the observational nature of this study, it is still possible that other unmeasured factors also may be responsible for this reduction in risk," said Kawas, the Al and Trish Nichols Chair in Clinical Neuroscience. "People with a high intake of one nutrient are likely to have a high intake of several other nutrients and may generally have a healthy lifestyle. But further research and clinical studies on this subject will be necessary."

Scientists at the University of Rochester Medical Center have discovered a link between a prominent developmental gene and neurovascular dysfunction in Alzheimer's disease.

The gene plays a major role in the growth and remodeling of vascular systems. But, in brain cells of people with Alzheimer's disease, expression of the gene is low, the scientists found, revealing a new piece of the Alzheimer's puzzle.

In laboratory studies, the scientists also showed that restoration of the gene expression level in the human brain cells stimulated the formation of new blood vessels. It also increased the level of a protein that removes amyloid beta peptide, the toxin that builds up in brain tissue in Alzheimer's disease.

In further studies, the scientists, led by Berislav Zlokovic, M.D., Ph.D., deleted one copy of the gene in mice, creating echoes of the damage of Alzheimer's, including reduced ability to grow blood vessels in the brain and impaired clearance of amyloid beta.

"This is a new pathway for the study and treatment of Alzheimer's disease," said Zlokovic. "This gene could be a therapeutic target. If we can stop this cycle, we could slow or stop the progression of the neuronal component of this disease."

An article by Zlokovic and his team detailing the research findings appeared in the August 14 in the online version of Nature Medicine.

Zlokovic said that it is not clear yet whether the low expression of the gene results in the death of brain cells and Alzheimer's disease or that the disease in neurons results in the low expression of the disease.

"But if we can restore the dysfunctional gene, we might be able to slow or stop the disease wherever it started," Zlokovic said.

Moderately elevated levels of insulin increase the levels of inflammatory markers and beta-amyloid in plasma and in cerebrospinal fluid, and these markers may contribute to Alzheimer's disease, according to a new study posted online today from Archives of Neurology, one of the JAMA/Archives journals. The study will be published in the October print edition of the journal.

According to background information in the article, "conditions of insulin resistance and hyperinsulinemia are associated with elevated levels of inflammatory markers and increase the risk for Alzheimer disease (AD). Inflammation has been proposed as a key pathogenic factor for AD."

Mark A. Fishel, M.D., from the University of Washington, Seattle, and colleagues, raised blood insulin levels (while maintaining normal blood sugar levels) in 16 healthy older adults ranging in age from 55 to 81 years, and then measured the changes in levels of inflammatory markers, modulators, and beta-amyloid (a protein associated with AD) in plasma and cerebrospinal fluid.
"Moderate peripheral hyperinsulinemia (increased levels of insulin) provoked striking increases in CNS (central nervous system) inflammatory markers," the authors report. "Our findings suggest that insulin-resistant conditions such as diabetes mellitus and hypertension may increase the risk for AD, in part through insulin-induced inflammation."

"Although this model has obvious relevance for diabetes mellitus, hyperinsulinemia and insulin resistance are widespread conditions that affect many nondiabetic adults with obesity, impaired glucose tolerance, cardiovascular disease, and hypertension. Our results provide a cautionary note for the current epidemic of such conditions, which, in the context of an aging population, may provoke a dramatic increase in the prevalence of AD. More encouragingly, greater understanding of insulin's role in AD pathogenesis may lead to novel and more effective strategies for treating, delaying, or even preventing this challenging disease," the authors conclude.

Research has promise for future Alzheimer’s disease treatment

Researchers at the University of Minnesota were able to reverse memory loss in mice with significant brain degeneration for the first time, a breakthrough that offers hope to the estimated 4 million people living with Alzheimer’s disease.

Researchers first manipulated the genetic makeup of the mice so they developed dementia; the mice experienced memory loss that worsens over time and had brain atrophy similar to what a person with Alzheimer’s disease goes through. The researchers further designed the mice so that the transgene that causes these symptoms could be “turned off.” Transgenes are genes from one organism that have been incorporated into another organism.

The researchers predicted that when the transgene expressing the dementia was turned off, memory loss would stop. The results, however, surpassed their expectations. The mice’s symptoms of dementia were reversed—in other words, they regained memory.

“Most Alzheimer’s disease treatments focus on slowing the symptoms or preventing the disease from progressing, but our research suggests that in the future we may be able to reverse the effects of memory loss, even in patients who have lost brain or neural tissue,” said Karen Ashe, professor of neurology and lead author of the study.

The results will be published in the July 15 issue of the journal Science.

In the past, it was generally accepted that dementia was caused by two substances that accumulate in the brain: neurofibrillary tangles, which are tangled bundles of fibers in neurons, and amyloid deposits, a toxic build-up of plaque in the brain. The researchers found that even after the memory loss was regained in the mice, the tangles remained, and even increased in number. This suggests that the tangles are not a cause of dementia as previously thought.

The mice serve as a model that shows how the disease progresses as well as the possibility that memory loss can be reversed. The research suggests that the same reversal may be possible in humans, and that people with Alzheimer’s disease may be able to recover memory and improve in cognitive function if they can halt progression of the disease.

Your IQ and extracurricular interests as a teenager may forecast your memory and thinking abilities decades later.

A new study by researchers at the University Memory and Aging Center, affiliated with Case Western Reserve University (Case) and University Hospitals of Cleveland (UHC), found that persons who were more active in high school and who had higher IQ scores, were less likely to have mild memory and thinking problems and dementia as older adults. Their results are published in the July 2005 issue of The Journal of the American Geriatrics Society.

Said Thomas Fritsch, Ph.D., the study's lead author, "We found that, controlling for gender and education level, higher adolescent IQ and greater activity level were each independently associated with a lower risk for dementia and mild cognitive impairments. Conversely, those who were lower on the IQ continuum and who participated in fewer activities in high school had a higher risk of cognitive impairments."

Dementia broadly refers to neurological conditions that cause decline in memory and thinking abilities (cognition) and the ability to perform activities of daily living. Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of dementia in persons 65 years and older. According to estimates from the Alzheimer's Association, 4.5 million people have Alzheimer's nationally.

"The findings may help scientists in their efforts to understand the earliest roots of dementia," said Fritsch. "The knowledge gained from our research may also be useful to those who are developing models of AD. Such models might provide clues as to when it's best to try intervene with new therapies and treatments for persons with memory problems. The findings may also help those who are seeking ways to prevent the development of memory problems in adulthood."

The Case researchers used historical data from high school records and yearbooks from the mid-1940s to create a picture of the students' abilities and interests as teens. In 2002, interviews with the graduates, now in their 70s, and their family members were conducted to learn about the adult cognitive status of each subject. The research team reported on data collected from nearly 400 graduates.

"We found some very interesting associations between our early-life and late-life measures," said Fritsch. The article was written by Fritsch, an instructor of neurology at the Case School of Medicine and collaborators in the University Memory and Aging Center and at John Carroll University. The research was supported by grants from the NIH-NIA and the American Health Assistance Foundation.

A particular strength of the Case study is the use of objective measures of cognitive ability (IQ) collected in the teen years. Also, no study has yet reported on associations between teen activity levels and dementia risk using objective measures (i.e., extracurricular activity participation).

According to Fritsch, "Our findings confirm that markers for dementia risk can be found early in life. However, while our research implicates a role for IQ and activity level in youth, many other factors, alone or in combination, also influence who will and will not develop dementia. As we know, some very bright and active people develop dementia, while others who are less gifted and who were inactive as teenagers, do not. This indicates that the causes of dementia are complex and are determined by a host of factors."

According to the Case research team, it is premature to make lifestyle recommendations to teenagers based only on a single study. However, Fritsch commented, "It's a safe bet that being intellectually engaged, physically active, and socially connected has many health benefits across the lifespan and is to be recommended."

By combing through dozens of Alzheimer's disease (AD) studies, psychologists have gained a clear picture of cognitive problems in people who will develop the degenerative brain disease. The meta-analysis reveals that people can show early warning signs across several cognitive domains years before they are officially diagnosed, confirming that Alzheimer's causes general deterioration and tends to follow a stable preclinical stage with a sharp drop in function. The findings appear in the July issue of Neuropsychology, which is published by the American Psychological Association.

Researchers at the Karolinska Institute and Stockholm Gerontology Research Center, affiliated also with the Max Planck Institute for Human Development and the University of South Florida, crunched the data from a decade's worth of studies: Published reports that met stringent criteria had records on 1,207 people with preclinical Alzheimer's (they later developed the disease) and 9,097 controls who stayed healthy.

The generalized nature of the problem is consistent, say the authors, with recent observations that multiple brain structures and functions are affected long before the AD diagnosis. They remind readers that the deficits seen in preclinical AD mirror quite closely those seen in normal aging, such as impairments in episodic memory, executive functioning, and cognitive speed. Still, says lead author Lars Bäckman, PhD, these problems are exacerbated in those who will go on to be diagnosed with dementia.

The data also supported the emerging consensus that AD's preclinical period is characterized by an early onset followed by relative stability until a few years before diagnosis, when functioning plummets.

Scientists Discover That Three Molecules May Be Developed Into New Alzheimer's Drugs

A team of scientists has discovered three molecules—from a search of 58,000 compounds— that appear to inhibit a key perpetrator of Alzheimer's disease.

Each of the three molecules protects the protein called "tau," which becomes hopelessly tangled in the brains of patients with Alzheimer's. The finding is promising news for the development of drugs for the disease.

Ken Kosik, co-director of the Neuroscience Research Institute at the University of California , Santa Barbara , headed the effort to find these molecules. The results of the study are published in the July issue of the journal Chemistry and Biology , released on Friday, July 22, 2005 .

As baby boomers grow older, the incidence of Alzheimer's, already increasing, will rise much more. "Our approaches to the disease are flagrantly inadequate," said Kosik. "There are a couple of FDA-approved drugs that help a little, but don't modify the disease. They give a little bit of symptomatic relief, but don't change the inexorable progression of the disease."

He said that new insights made over the past decade help to understand the molecular and genetic basis of the disease and these can now be built upon for the development of treatments. "There is no doubt that we need new approaches," said Kosik. "The insights gained about the mechanisms of the molecular and genetic basis of the disease are beginning to add up and can be harnessed for treatments."

Kosik and his team chose to focus on the neurofibrillary tangles of neurons in the brain that, along with senile plaques, characterize Alzheimer's disease. The tangles are made of "tau," a protein that is also present normally in the brain.

Of the three compounds that the research group found, the scientists were able to locate where they bind. They found that one binds in the pocket, another binds at the edge of the pocket, and a third appears to bind completely outside the pocket. The scientists are most interested in the second and third compounds.

In terms of future directions, Kosik said, "There is lots to do here, lab testing, testing in animals, etc. But we have made an important step forward toward developing treatments for this disease."

Margaret Gatz, Ph.D., of the University of Southern California and Karolinska Institute in Stockholm, Sweden, and colleagues evaluated participants in the Study of Dementia in Swedish Twins, which followed more than 100 pairs of identical twins from the Swedish Twin Registry in which one twin had dementia and the other did not.

The researchers found that no single risk factor could explain in all cases why one twin would become demented or why the twin sibling would not. However, they did discover several patterns. The twin with dementia was more likely to have had a stroke, periodontal disease earlier in life (an index of exposure to inflammation), and fewer years of education.

"While genetic factors are significant in explaining why some people develop dementia and others do not, our research suggests that there are certain risk factors over which an individual may be able to exert some influence earlier in his or her life," Gatz said.

Amy Borenstein, Ph.D., M.P.H., of the University of South Florida’s College of Public Health, and colleagues presented research suggesting that antioxidants abundant in fruit and vegetable juices may play an important role in reducing the risk of Alzheimer’s disease.

The researchers investigated whether higher consumption of fruit and vegetable juices would lower the risk of Alzheimer’s disease. They studied more than 1,800 older Japanese American men and women from the Kame Project in Seattle, in which participants were dementia-free at the onset of the study and were followed for up to nine years.

Borenstein and her colleagues found that participants who drank fruit or vegetable juices at least three times per week had a 75 percent reduced risk of developing Alzheimer’s disease compared with those who drank these juices less than once per week. By comparison, there was no apparent dementia-related benefit from dietary or supplemental vitamin E, C or beta-carotene intake. Dietary consumption was determined using a food frequency questionnaire given at the beginning of the study.

"These findings suggest that something as simple as incorporating more fruit and vegetable juices into our diet may have a significant impact on our brain health," Borenstein said.

Lisa Mosconi, Ph.D., and colleagues at the New York University School of Medicine examined 53 normal elderly subjects (age range 50-84) who completed a longitudinal study using Positron Emission Tomography (PET) with fluoro-deoxyglucose (FDG) to study brain glucose metabolism. Glucose metabolism is the major energy source of the brain and is a sensitive indicator of brain damage. Subjects were followed for a period ranging from 10 to 24 years and had two or three PET scans. At the end of the study, six subjects had declined to Alzheimer’s and 19 showed mild cognitive impairment (MCI).

At baseline of the study, reductions in glucose metabolism in the brain’s hippocampus were found for those study participants who would eventually decline to Alzheimer’s or MCI, as compared to the non-decliners. Measurements taken at the beginning of the study predicted clinical outcome with a sensitivity of 83 percent for the Alzheimer’s cases and 79 percent for the MCI cases. The follow-up measurements yielded equivalent prediction accuracy.

“This is the first brain imaging study to demonstrate detection of sporadic Alzheimer’s disease in normal elderly subjects,” Mosconi said. “This data suggests that the recognition of future Alzheimer’s disease in a person who is cognitively normal is a realistic goal.”

Further research will be necessary to corroborate these findings.

An international team of chemists and molecular biologists has discovered a fundamental molecular mechanism that seems to play an important role in Alzheimer's disease, Parkinson's disease, mad cow disease and two-dozen other degenerative and fatal diseases. The discovery is reported June 9 in the journal Nature, where it is featured on the cover.
Amyloid fibrils, rope-like structures formed by linked protein molecules, are the common feature of these diseases and may well hold important clues to these diseases, said David Eisenberg, director of the UCLA-DOE Institute of Genomics and Proteomics, a Howard Hughes Medical Institute investigator, and a member of the research team.

Eisenberg and his colleagues report in Nature the three-dimensional structure of a small piece of a fibril-forming protein from yeast that behaves similarly to proteins involved in Alzheimer's and these other diseases. Knowledge of the structure of this small peptide—known by the code of its amino acids, GNNQQNY—reveals a surprising "molecular zipper" that Eisenberg described as "pathologically dry."

"Proteins live in water, but here all the water is squeezed out as the fibril is sealed and zipped up," Eisenberg said. "Our hypothesis is that this dry steric* zipper forms in all of these diseases, and is universal in the fibrils. Once this steric zipper has formed, it's very difficult to reverse because it's so tight."

"Knowing the structure may provide a rational basis for developing drugs to fight these diseases," said Melinda Balbirnie, a UCLA postdoctoral scholar and a member of the research team.

Eisenberg and his colleagues also are investigating whether disease-forming proteins have similar structures. Their hypothesis is that Alzheimer's and other fatal "amyloid fibril" diseases have proteins containing the steric zipper.

Training the body's immune system to fight back against Alzheimer's disease may still offer a promising option for slowing or even preventing the tragic brain disorder that affects 4.5 million Americans.

That's the conclusion of two new papers published in the journal Neurology by an international team of researchers who vaccinated hundreds of Alzheimer's disease patients with beta amyloid, a protein that builds up in Alzheimer's-affected brains.

The study was stopped early in 2002 after a few participants developed brain inflammation. But the researchers continued to monitor the patients for up to a year after their last injection. The new papers, including one led by the University of Michigan Health System neurologist who headed the study's safety committee, summarize the results of that effort.

Even as those results are published, doctors at the University of Michigan (U-M) are preparing to recruit participants for a phase II clinical trial to test a new Alzheimer's immunotherapy vaccine strategy that has been through a phase I safety trial. The phase II study, which aims to stimulate an immune attack against beta amyloid without raising brain inflammation risk, is being conducted at 30 centers in the United States and dosing has already begun at some sites. All the trials have been funded by Elan Corporation and Wyeth Pharmaceuticals.

Results from the interrupted trial show that on the whole, study participants whose immune systems mounted a response against beta amyloid performed significantly better on a series of memory tests than those who received a placebo injection.

Brain scans also showed that patients who had an immune response experienced a decrease in brain size, possibly indicating the removal of built-up protein due to an immune system attack. A smaller group of immune responders also had a decrease in levels of a protein called tau in their spinal fluid, compared with participants who received placebo—possibly indicating a slowing in the death rate of their brain cells.

“The idea of inducing the immune system to view beta amyloid as a foreign protein, and to attack it, holds great promise,” says Sid Gilman, M.D., F.R.C.P., the first author on one of the new papers and the head of the Data Safety Monitoring Board for both clinical trials. “We now need to see whether we can create an immune response safely and in a way that slows the progression of Alzheimer's disease and preserves cognition.”

Gilman is the William Herdman Professor of Neurology at the U-M Medical School and director of the Michigan Alzheimer's Disease Research Center, one of 32 in the country funded by the National Institute on Aging.

Nancy Barbas, M.D., M.S.W., a U-M neurologist who will soon begin recruiting participants for the new trial, calls the approach, known as immunotherapy, exciting. “Safety is paramount, given the experience with the last trial, and the new study is designed to be extraordinarily cautious and conservative,” she says. “But if we can show an effect, it will mean we're that much closer to giving patients and their families better options for treatment.”

Rather than injecting participants with beta amyloid itself, the new trial is based on injections of humanized antibodies against part of the beta amyloid molecule. The antibodies should help trigger the immune system to attack beta amyloid, but will be cleared by the body soon after injection. That means a series of six injections to “remind” the body to attack beta amyloid.

Surgical placement of genetically modified tissue directly into the brains of patients with Alzheimer's disease, an experimental approach to delaying brain cell loss associated with the disease, leads to increased metabolic activity in the brain, with cells apparently responding to the insertion of growth factor-producing grafts, according to preliminary findings reported on April 27, 2005 at the American Academy of Neurology meeting in San Francisco.

Though the Phase I study conducted at the University of California, San Diego (UCSD) was small and designed to test safety and toxicity, the subjects may also show some early indications of reduction in the advancement of their disease, according to the study's principal investigator Mark Tuszynski, M.D., Ph.D., professor of neurosciences at the UCSD School of Medicine.

"These results are intriguing," said Tuszynski. "If these effects are borne out in larger, controlled trials, this could be a significant advance over existing therapies for Alzheimer's disease."

Eight volunteers diagnosed with early-stage Alzheimer's disease participated in this study, with the first surgery performed in April 2001 at UCSD's John M. and Sally B. Thornton Hospital . Patients' own skin cells were genetically modified in culture to produce Nerve Growth Factor (NGF), a naturally occurring protein that prevents cell death and stimulates cell function. The NGF-producing cells were then surgically implanted into a deep brain region where cholinergic cell degeneration occurs in Alzheimer's disease. The cholinergic system is important in memory and cognitive function. Patients received the implanted grafts in targeted areas on either the left, right or both sides of the brain.

This human trial was undertaken following extensive studies in primates conducted by Tuszynski and colleagues , which showed that grafting NGF-producing tissue into the brains of aged monkeys restored atrophied brain cells to near-normal size and quantity, and also restored axons connecting the brain cells, essential for communication between cells.

With the last human subject now more than a year beyond surgery, no adverse effects from the NGF-producing implants have been detected in the subjects, an indication that the biological therapy is itself safe and well-tolerated.

The procedure initially was performed while patients were awake but lightly sedated. Two patients moved as the cells were being injected, resulting in bleeding in the brain. One of these patients died of acute myocardial infarction (heart attack) five weeks later. Following these events, the protocol was redesigned with patients given general anesthesia during the procedure, and subsequent procedures were performed without complication.

The small-scale study did not include placebo controls, and doctors and patients knew that the procedure was performed (they were not “blinded”). Because of this, Tuszynski is cautious about preliminary findings regarding the cognitive function of the subjects. However, all of the subjects underwent standard cognitive testing before and following surgery, and reductions in rates of cognitive decline compared to their pre-operative function were noted. The six subjects who successfully completed the surgery showed a 50 percent reduction in their annual rate of decline on one of the measured cognitive scales. On another scale, the subjects showed a reduced rate of decline that persisted over the 1.5- to two-year period of the study.

Positron Emission Tomography (PET) imaging of the patients showed increased metabolic activity in the areas of the brains of patients after treatment with NGF, compared with non-treated Alzheimer's disease patients. An autopsy of the patient who died showed active NGF production in the brain, and a growth response of brain cells to the NGF delivery.

Based on these results, Tuszynski concludes that the NGF implants are safe and well-tolerated by patients, and when performed with patients fully anesthetized, the injection procedure is safe.

A new Phase I/II study, using direct NGF gene delivery to the brain thereby eliminating the need for grafting cells, will be led by David Bennett, M.D., neurologist and director of the Rush University Alzheimer's Disease Center, and Zoe Arvanitakis, M.D., neurologist at Rush University Medical Center in Chicago. Additional sites will be enrolled as subsequent phases of the trial proceed, sponsored by Ceregene, Inc., a San Diego-based biotechnology company. Dr. Roy Bakay, a Rush University Medical Center neurosurgeon, will perform the surgery. Bakay, an experienced neurosurgeon in performing stereotactic injection, participated in some of the UCSD surgeries.

Physical activity appears to inhibit Alzheimer's-like brain changes in mice, slowing the development of a key feature of the disease, according to a new study. The research demonstrated that long-term physical activity enhanced the learning ability of mice and decreased the level of plaque-forming beta-amyloid protein fragments—a hallmark characteristic of Alzheimer's disease (AD)—in their brains.

A number of population-based studies suggest that lifestyle interventions may help to slow the onset and progression of AD. Because of these studies, scientists are seeking to find out if and how physically or cognitively stimulating activity might delay the onset and progression of Alzheimer's disease. In this study, scientists have now shown in an animal model system that one simple behavioral intervention—exercise—could delay, or even prevent, development of AD-like pathology by decreasing beta-amyloid levels.

Results of this study, conducted by Paul A. Adlard, Ph.D., Carl W. Cotman, Ph.D., and colleagues at the University of California , Irvine , were published in the April 27, 2005 , issue of The Journal of Neuroscience .

To directly test the possibility that exercise (in the form of voluntary running) may reduce the cognitive decline and brain pathology that characterizes AD, the study utilized a transgenic mouse model of AD rather than normal mice. The transgenic mice begin to develop AD-like amyloid plaques at around three months of age. Initially, young mice (six weeks or one month of age) were placed in cages with or without running wheels for periods of either one month or five months, respectively. Mice with access to running wheels had the opportunity to exercise any time, while those without the wheels were classified as "sedentary."

Compared to the sedentary animals, mice that had exercised for five months on the running wheels had significantly fewer plaques and fewer beta-amyloid fragments (peptides) in the cerebral cortex and hippocampus, approximately by 50 percent. Additional studies, of exercised animals at 10 weeks old, showed that the mechanism underlying this difference began within the first month of exercise.

"These results suggest that exercise—a simple behavioral strategy—in these mice may bring about a change in the way that amyloid precursor protein is metabolized," says D. Stephen Snyder, Ph.D., director of the etiology of Alzheimer's program in the NIA's Neuroscience and Neuropsychology of Aging Program. "From other research, it is known that in the aging human brain, deposits of beta-amyloid normally increase. This study tells us that development of those deposits can be reduced and possibly eliminated through exercise, at least in this mouse model."

These findings follow another recent report of a link between an enriched environment and Alzheimer's-like brain changes. That study, published Orly Lazarov, Ph.D., and colleagues in the March 11, 2005 , issue of the journal Cell , found that beta-amyloid levels decreased in the brains of another kind of transgenic mice when they were housed in groups and in environments that were enriched with running wheels, colored tunnels, and toys.

"Both of these studies are exciting because they offer insight into one of the pathways through which exercise and environment might promote resistance to development of cognitive changes that come with aging and AD," Snyder notes. "It is as though exercise or environmental enrichment forces the metabolism of amyloid precursor protein through a pathway that is less harmful and might even be beneficial. Further research will help us to understand those mechanisms, to learn how much and what kind of exercise is best, and to see if these same effects occur in humans."

A study led by Mayo Clinic shows for the first time that a drug appears to have a slowing effect—though limited—on the progression from mild cognitive impairment to Alzheimer's disease. The findings were published online in the New England Journal of Medicine on April 14, 2005 .

"Our findings represent an important shift in the field of Alzheimer's disease treatment, in that this is the only study to date to demonstrate the ability to push back the clinical diagnosis of the disease," says Ronald Petersen, M.D., Ph.D., Mayo Clinic neurologist and lead investigator of the trial. "This may be the sign of new horizons to come in attempting to alter the Alzheimer's disease process as early as possible, buying time for those who may later progress."

Dr. Petersen and his co-investigators are optimistic about these findings and what they represent. Rather than focusing on the effects of the particular drugs tested, Dr. Petersen indicates he is enthusiastic about the underlying concept—causing any amount of postponement in the heretofore unstoppable progression of Alzheimer's disease. "This study may be the front-runner in shifting our sights toward earlier treatment of the Alzheimer's process, laying the groundwork for testing other drugs," says Dr. Petersen. "Mild cognitive impairment patients are a great population of people to target, hopefully with other treatments as well."

This randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study compared vitamin E; donepezil (Aricept), an Alzheimer's treatment drug; and placebo for delay or prevention of progression to Alzheimer's disease in mild cognitive impairment patients. These patients had the memory-related variety of mild cognitive impairment, a transitional stage between the forgetfulness of normal aging and the more serious memory decline and other problems associated with Alzheimer's disease.

Over the first year of the three-year trial, mild cognitive impairment patients treated with donepezil had a reduced risk of progressing to Alzheimer's disease compared to patients who took placebo, an inactive pill. Although the patients treated with donepezil initially progressed to Alzheimer's disease at a slower rate than patients treated with vitamin E or placebo, the risk of progression to Alzheimer's disease was the same among all three treatment groups by the end of the study. Vitamin E had no effect on slowing the progression to Alzheimer's disease over the course of the study.

The study found one subset of patients for whom the effect of the donepezil treatment lasted longer, up to two to three years: those possessing a particular genotype called Apolipoprotein E4. Previous studies have shown those with Apolipoprotein E4 genotype have a higher propensity to develop Alzheimer's than the general population.

The investigators are not recommending genotyping, or administering tests to determine genetic makeup of patients with mild cognitive impairment. In addition, while they are not recommending treatment with donepezil for all mild cognitive impairment patients, Dr. Petersen indicates that the findings of this study open the door for discussion of donepezil treatment on an individual basis for patients with mild cognitive impairment. For example, donepezil might be considered as an option for mild cognitive impairment patients who want an aggressive approach, he explains.

In what could prove to be an important development in the search for a treatment of Alzheimer's disease, New York-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center physician-scientists say the results of an initial (Phase I) clinical study provide encouraging evidence that antibodies derived from human plasma can capture the beta-amyloid protein in blood and exert positive effects on patients' thinking abilities. Beta-amyloid is a central component of the senile plaque in the brains of Alzheimer's patients, and its toxicity against brain cells is believed to be a prime cause of the illness. The study's investigators, however, caution that it's still far too early to hail IVIg as anything but "promising," and they do not currently recommend that physicians treat Alzheimer's patients with IVIg.

But, while preliminary, the findings—which were reported on Tuesday, April 12, 2005 at the annual meeting of the American Academy of Neurology (AAN) in Miami—do suggest the value of initiating larger, controlled Phase II clinical trials, and preparation for such trials are currently underway.

Intravenous immunoglobulin (IVIg)—an antibody product derived from human plasma and FDA-approved to treat other conditions, but not Alzheimer's— has been found to contain antibodies that latch onto beta-amyloid proteins in the blood. Previous studies have shown that antibodies against beta-amyloid can draw this protein out of the nervous system and reduce the burden of amyloid on the brain.

In the Phase I clinical trial, eight Alzheimer's patients were treated with IVIg, donated by Baxter Healthcare Corporation, and, to date, seven have undergone cognitive testing after six months of therapy. Cognitive function stopped declining in all seven patients and improved in six of the seven patients.

IVIg therapy was well-tolerated, with patients experiencing only minor and infrequent side effects, such as chills following the infusion.

"If these results are confirmed in larger, controlled trials, we might have a safe Alzheimer's treatment capable of clearing the amyloid protein away," says senior researcher Dr. Marc E. Weksler, The Irving Sherwood Wright Professor of Geriatric Medicine and Professor of Medicine at Weill Medical College of Cornell University in New York City. Dr. Weksler is also an Attending Physician at NewYork-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center.
"These initial results are really encouraging," adds lead researcher Dr. Norman R. Relkin, Director of the Memory Disorders Program at NewYork-Presbyterian/Weill Cornell and Associate Professor of Clinical Neurology and Neuroscience at Weill Cornell Medical College. "Immune therapy for Alzheimer's disease has shown tremendous promise in the laboratory but has been difficult to translate into clinical practice. IVIg has the advantages of a well-established safety record and the benefits of containing antibodies that healthy individuals produce naturally as they age."

While it's too early to say for sure that IVIg is the optimal form of passive immunotherapy for Alzheimer's disease, Drs. Weksler and Relkin are very encouraged by the significant improvements in patients' thinking ability, as measured by cognitive testing, following treatment with IVIg.

"Although this is not a sufficiently large study or one designed to prove effectiveness, it does appear that our patients did considerably better than expected with this treatment," Dr. Relkin comments.


"Right now, we'd advise doctors against treating Alzheimer's patients with IVIg. There's still too much we don't know—especially the treatment's long-term effectiveness," they say. "We need to confirm these findings in larger, controlled trials before we can say anything definite."

Individuals who do not have psychiatric problems but score very high on a personality test pessimism scale have a 30 percent increased risk of developing dementia several decades later. The same is true of individuals who score very high on the test's depression scale. The risk is even higher—40 percent more—for individuals who score very high on both anxiety and pessimism scales.

"There appears to be a dose-response pattern, i.e., the higher the scores the higher the risk of dementia," says Yonas Geda, M.D., a Mayo Clinic neuropsychiatrist and the study's lead investigator.

Dementia is a neurological disorder that affects the ability to think, speak, reason, remember and move. The three most common forms of dementia are Alzheimer's disease, vascular dementia and Lewy body dementia.

Although it's common to see personality changes such as pessimism, depression, agitation or withdrawal once a person develops dementia, the Mayo Clinic investigators believe that pessimism and depression are more likely to be risk factors for dementia rather than early manifestations of the disease due to the significant time gap between the time of the personality test (in the 1960s) and the appearance of dementia or cognitive impairment (anytime between the 1960s and 2004). The test takers ranged in age from 20 to 69 when they took the test in the 1960s.

The Mayo Clinic investigators advise some caution in determining if one's personality traits may predispose to dementia. "One has to be cautious in interpreting a study like this," says Dr. Geda. "One cannot make a leap from group level data to the individual. Certainly the last thing you want to do is to say, 'Well, I am a pessimist; thus, I am doomed to develop dementia 20 or 30 years later,' because this may end up becoming a self-fulfilling prophecy."

The investigators are not recommending any specific intervention. "Even though we do not have any specific recommendations to make based on our study," says Dr. Geda, "it is always a good idea to promote health and minimize disease by taking appropriate health measures.

"We are reporting our findings in an era where there are empirically validated interventions to modify 'personality' toward emotional health; hence, we are optimistic about the future. Contemporary studies indicate that 'personality' is a modifiable cognitive, emotional and behavioral style. For example, a pessimistic person can acquire the skills and habits of looking at the whole picture, i.e., the positive, negative and neutral, rather than habitually discounting the positive and neutral and magnifying the negative."

This study was designed to test more rigorously the findings of an earlier, exploratory study conducted at Mayo Clinic with a smaller sample of individuals that suggested pessimism, depression, anxiety and social introversion could be risk factors for Alzheimer's disease.

Studies have suggested that statins, a class of cholesterol-lowering drugs, may also lower the risk for Alzheimer's disease (AD). A new study now suggests that some of the beneficial effects of the drug may be derived from a cholesterol-independent activity. This research, performed in mouse cells carrying an AD-causing gene mutation, may help scientists understand the clinical benefits of statins in AD.

Sam Gandy, M.D., Ph.D., director of the Farber Institute of Neurosciences of Thomas Jefferson University in Philadelphia, and his collaborators report for the first time that some effects of statins in AD may be due to the disruption of a chain of enzyme reactions that would normally lead to amyloid deposits, or plaques, in the brain. Amyloid deposits appear to be an early and critical event in Alzheimer's disease. The study is published in the January 11, 2005, issue of the journal Public Library of Science Medicine and was funded in part by the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS).

“For the first time, we have identified a totally unsuspected pathway linking statins and amyloid metabolism,” says Dr. Gandy, “We have found a target that actively destroys and prevents the proteins that lead to plaques from ever forming. This research may help unravel statins' action in Alzheimer's as well as point the way toward novel anti-amyloid drugs.” Dr. Gandy's future research will attempt to confirm the current findings in mature nerve cells in culture.

Numerous studies have pointed to a link between high cholesterol levels and an increased risk of AD. Similarly, investigators have reported a marked reduction in AD prevalence or risk in patients taking statins for the treatment of coronary artery disease, compared to individuals taking non-statin therapies or not receiving any treatment for this condition. Furthermore, a recently concluded clinical study showed that a statin slowed cognitive decline in AD patients compared to those receiving placebo. Statins' ability to promote break down of amyloid proteins suggests that statin treatment may benefit AD patients who have normal cholesterol levels as well as those with elevated levels of cholesterol.

Several clinical trials are investigating the possible role of statins in slowing the progression of AD. Investigators hope that this new understanding of the mechanism behind the clinical benefits of statins will lead to the development of more specific and effective drugs for patients with AD.

The variety of leisure and physical activity one engages in—and not its intensity in terms of calories expended—may reduce dementia risk in older people, according to researchers at Johns Hopkins. An association between variety of activity and dementia risk, however, did not hold up in those with the so-called APOE-4 genetic predisposition to the disease found in about one-quarter to one-third of Alzheimer’s patients, according to a report appearing in the April 1, 2005, issue of the American Journal of Epidemiology.

General physical activity is already known to enhance cardiovascular health and help maintain independence and quality of life in older people, but the results of this study—which establish a statistical association, and not a direct cause and effect, between variety of exercise and reduced dementia risk—suggest that participating in a number of different activities may be as or more important than frequency, duration, and intensity of physical activity with respect to dementia risk, according to the report.

“We don’t yet know why this association exists or what causes it. It could well be that maintaining a variety of activities keeps more parts of the brain active, or that this variety reflects better engagement in both physical and social activities. Confirmation of this association in future studies may provide an additional impetus for people to remain or become engaged in several physical and other leisure activities later in life,” says Constantine G. Lyketsos, M.D., professor of psychiatry and behavioral sciences at Johns Hopkins and senior author on the report.

“These findings, taken together with recent findings from our colleagues at the University of Chicago studying physical activity and plaque buildup in the brains of mice with Alzheimer’s (published this year in the journal Cell) provide a good picture from basic and clinical science of how activity and exercise work to reduce the risk of dementia,” says Lyketsos.

Mild cognitive impairment in older people is not a normal part of growing old but rather appears to be an indicator of Alzheimer's disease or cerebral vascular disease, according to a study published in the March 8 issue of the journal, Neurology.

"The study shows that mild cognitive impairment is often the earliest clinical manifestation of one or both of two common age-related neurological diseases," said

Dr. David A. Bennett, director of the Rush Alzheimer's Disease Center at Rush University Medical Center and the principal author of the paper. "From a clinical standpoint, even mild loss of cognitive function in older people should not be viewed as normal, but as an indication of a disease process," said Bennett.

This is the first study involving a large number of subjects who were followed until they developed mild cognitive impairment or dementia, and then died. The study involved examining brain tissue from 180 people, including 37 with mild cognitive impairment, 60 without cognitive impairment, and the rest with dementia. All were Catholic nuns, priest or brothers who agreed to participate in the National Institute on Aging (NIA) funded Religious Orders Study. Since 1993 more than 1000 persons have agreed to annual clinical evaluations and to donate their brains to the Rush investigators at the time of death.

Study participants took tests of memory, language, attention and other cognitive abilities each year to document their clinical status. The diagnosis of mild cognitive impairment (MCI) was made when impaired performance on these tests was not severe enough to warrant a diagnosis of dementia. After death, the investigators measured the amount of Alzheimer's disease pathology and cerebral infarcts (strokes) through brain autopsy. Of the 37 individuals with MCI, more than half (23) met pathologic criteria for Alzheimer's disease, and nearly a third (12) had cerebral infarcts (this include five with both). Less than a quarter (9) did not have either pathology.

"Because most people with mild cognitive impairment progress to dementia, it has been difficult to obtain brain tissue from persons who die while they still have the condition," said Bennett. "We now know that both clinically and pathologically, mild cognitive impairment patients are in the middle in terms of the disease process for Alzheimer's disease and cerebral vascular disease," said Bennett.

One positive finding from the study is that one-third (60) of the total study participants with an average age of 85 did not experience cognitive decline over several years of follow-up. Yet, about half of these persons had significant Alzheimer's disease pathology and nearly a quarter had cerebral vascular disease. "It is likely that these individuals have some type of 'reserve' capacity in their brains that allows them to escape the loss of memory despite the accumulation of pathology," said Bennett.

Bennett and his colleagues are involved in another NIA funded study at Rush, the Memory and Aging Project, trying to identify what keeps these individuals from becoming impaired. "Preventing the accumulation of disease pathology is a common approach to disease prevention," said Bennett. "Another way to prevent loss of cognition is to identify factors that protect us from becoming forgetful despite this pathology.

"From a public health perspective, the number of people with cognitive loss due to Alzheimer's disease and cerebral vascular disease is probably much larger than current estimates," said Bennett. He hopes that these data provide additional impetus to research efforts to develop treatments and, ultimately, prevention for these common diseases of aging.

A  research group based at the University of Chicago has found that an enriched environment—in this case more chances to exercise, explore and interact with others—can dramatically reduce the biological hallmarks of Alzheimer's disease in mice that are genetically predisposed to the disorder.

In the 11 March 2005 issue of Cell, the researchers show that mice raised in a deluxe setting—large cages filled with running wheels, colored tunnels and multiple toys—had much less of the beta-amyloid peptides that are characteristic of Alzheimer's disease deposited in their brains than genetically similar mice raised in a standard environment. Mice from enriched settings also had more of an enzyme that breaks down amyloid as well as increased activity of several genes involved in learning and memory, brain cell survival and the growth of new blood vessels.

"We have plenty of epidemiological evidence connecting activity, exercise and education with later onset of Alzheimer's, but it has never been clear which came first," said study-author Sangram Sisodia, PhD, professor of neurobiology, pharmacology and physiology at the University of Chicago . "Did the active lifestyle delay disease, or was there something inherent in a disease-resistant brain that led to a mentally and physically active lifestyle?"

"This is the first demonstration," he said, "in a genetically clean, carefully controlled animal model showing that an enhanced environment can have such a tremendously beneficial impact, protecting the brain from the pathological hallmarks of this insidious disease."

These findings support a "potentially causal inverse relationship between a more engaging, enriched life and AD progression," note Stanislav Karsten and Daniel Geschwind of UCLA in an accompanying editorial. They also provide "clear initial directions for exploring the role of the environment and the molecular pathways perturbed in AD and other neurodegenerative disorders."

Sisodia, and colleagues from his lab—Orly Lazarov, PhD, assistant professor of neurobiology, pharmacology & physiology and lead author of the study, and John Robinson, senior research technician—studied mice carrying two mutated genes (amyloid precursor protein and presenilin-1) that predispose the animals to develop Alzheimer's disease early in life.

At one month of age, nine of these mice were placed in the enriched environment and seven in standard housing. After five months, the researchers began to search for the pathological signs of AD in the mice's brains.

They found that mice from the enriched environment had a dramatic reduction of amyloid deposits in their brains, including less than half the volume of amyloid deposits in the hippocampus and cortex, regions involved in memory and reasoning.

The researchers also looked for genes that were activated at different levels in brains of mice from enriched versus standard housing. They identified 41 such genes, many of them already known to protect nerve cells. One of them was the gene for an enzyme that degrades beta-amyloid called neprilysin, which was at significantly higher levels in mice from the enhanced setting.

These mice also showed greater activity for several other genes involved in memory and learning, the growth of new nerve cells, cell survival, and the growth of new blood vessels within the brain.

The researchers also noted one "personality" difference among the mice in the enriched environment that influenced amyloid levels. Some of these mice were extremely active, frequently exploring their cages or running on the wheel. Others, the couch-potato mice, had the same opportunities for exercise but chose much less activity.

The most active mice had the least beta-amyloid. Less active mice from the enriched environment had more and those from the standard housing, who got the least exercise, had the most.

A lot of the process involves simple plumbing, Sisodia suspects, delivering blood to the brain and carrying harmful substances away. "It may be all about blood flow," he suggested. Exercise and mental activity can stimulate growth of new vessels while they help keep existing vessels in the brain open and functional, just like in the heart.

"Whenever we find amyloid deposits in the brain we also see them in the vessels," he said. "We suspect a large part of this process is the growing inability of mice, or people, who are developing Alzheimer's to get rid of the substances that comprise amyloid deposits, to slice up the peptides, sweep them into the blood stream and ship them out of the brain."

The take home message for humans, he said, is use it or lose it. "Activity helps, physical activity helps and mental activity helps," he said, "and the earlier you begin the better, a troubling notion in an increasingly inactive society. This is prevention, not therapy."

Another piece of the Alzheimer's puzzle has fallen into place, as researchers report the identification of a gene associated with this mind-robbing disease. In 1996, Dr. Rudolph Tanzi, from Massachusetts General Hospital, identified one of the early onset genes, Presenilin 2, but now believes his team at Harvard has isolated a second gene associated with late-onset disease.

Mutations in the gene, called UBQNL1, may raise risks for the common, late-onset form of the disease that comprises more than 90 percent of Alzheimer's cases. Researchers have said that the gene, located on chromosome 9, is only the second gene ever linked to this late-onset disease.

Even though truly effective treatments for Alzheimer's remain elusive, identifying genetic factors in the disease should prove crucially important in the not-so-distant future, in both the diagnosis and treatment of the illness.

"It's really a two-pronged attack: First, we find all the genes involved to help identify those at risk, and then, from the other side, we learn from the genes what's going wrong," explained lead researcher, Rudolph Tanzi, a professor of neurology at Harvard Medical School, and director of the Genetics and Aging Research Unit at Massachusetts General Hospital.

As tough as this disease is on patients and their caregivers, Alzheimer's has been just as tough for researchers bent on discovering its exact cause and cure. One avenue of research that's slowly bearing fruit, however, is genetics. Over the past 10 years, investigators have pinpointed three genes whose mutations are involved in familial, early onset disease (a rare form of the illness affecting about 10 percent of patients), and just one gene—called APOE4—that's linked to the much more widespread, late-onset disease type.

Working first with a group of 437 families, each with two first-degree relatives affected by Alzheimer's, the researchers specifically looked at genes on chromosome 9. They eventually zeroed in on genes producing a protein called ubiquilin.

"The reason we specifically looked at ubiquilin was because it binds to and interacts with the early onset gene, Presenilin 2," Tanzi explained. The researchers hit pay dirt as variants in a ubiquilin-linked gene, UBQLN1, were significantly associated with the incidence of late-onset Alzheimer's in affected families.

Researchers found that in a separate analysis, involving 217 sibling pairs—where one had Alzheimer's but the other didn't—that the association was further strengthened, as did autopsy evidence from brains affected by Alzheimer's disease.

"What the Tanzi group has done is identify another gene which, like APOE4, probably results in an increased risk in developing Alzheimer's disease," said William J. Netzer, a research associate at Rockefeller University in New York City, and scientific liaison for the Fisher Center for Alzheimer's Research Foundation.

Both Tanzi and Netzer agree that UBQLN1 is probably about half as potent as APOE4 in triggering Alzheimer's. However, they say the goal is not the identification of one or two genes, but a much larger collection of mutations that together might better predict a person's overall risk.
"The only way to reliably predict early on who's at greatest risk is by having all the genes on one [computer] chip, so you can have some comprehensive screen to reliably tell someone, 'Here's your risk relative to the rest of the population,'" Tanzi said.

Of course, that information isn't much good if there are no treatments available to prevent or treat Alzheimer's. But genetics has a big role to play there, too.

"Remember, each of these genes represents the possibility of a pharmacological target," Netzer said. "Each discovery like this makes it increasingly likely that effective therapies will be made. Then, when they are made, you might want to intervene at an earlier stage, before a person actually presents with symptoms. That's where genetic screening might come in."

In the case of UBQLN1, Tanzi said his team already knows ubiquilin may have links to the slow buildup of beta-amyloid plaque deposits in brain tissues that are a hallmark—and possibly, a cause—of the disease. There are also indications the gene may interact with presenilin to impede the natural clearance of beta amyloid proteins that otherwise clump up to form these plaques.

The findings appear in the March 3 issue of the New England Journal of Medicine.

A highly sensitive post-mortem test could help scientists more accurately determine if a person died of Creutzfeldt-Jakob disease (CJD), a human neurological disorder caused by the same class of infectious proteins that trigger mad cow disease, according to a new study supported in part by the National Institutes of Health (NIH). The finding opens the possibility that such testing might be refined in the future so it can be used to detect prion disease in living people and animals before the onset of symptoms.

The test, called conformation-dependent immunoassay (CDI), was originally developed to detect various forms of disease-causing proteins called prions in cows, sheep, deer and other animals. In the new study, researchers led by Jiri Safar, M.D., Bruce Miller, M.D., Michael Geschwind, M.D., Stephen DeArmond, M.D., and Nobel Laureate Stanley B. Prusiner, M.D., of the University of California, San Francisco, found that CDI not only identifies prions in human brain tissue but is faster and far more precise than the standard immunological detection methods, which only detect a small fraction of the infectious prions that may be in the brain.

Dr. Prusiner received the 1997 Nobel Prize in physiology or medicine for his discovery of prions. Unlike viruses, bacteria, fungi, and parasites, prions contain no DNA or RNA. Instead, prions are an altered type of protein normally found within cells in humans and other organisms. These abnormal prion proteins appear to convert other, normal prions to an abnormal shape. Many scientists now believe this conversion process leads to several dementing diseases in humans, including CJD. Similar diseases in animals include bovine spongiform encephalopathy ("mad cow" disease) in cattle and scrapie in sheep. Abnormal, misfolded proteins contribute to other age-related neurological diseases such as Alzheimer's and Parkinson's diseases. According to Prusiner and his colleagues, CDI testing might eventually have a role in the diagnosis of other neurodegenerative diseases, including Alzheimer's and Parkinson's, in which normally shaped proteins are structurally altered.

Early Alzheimer's disease may be precipitated by a “traffic jam” within neurons that causes swelling and prevents proper transport of proteins and structures in the cells, according to new studies by Howard Hughes Medical Institute researchers.

In mouse models of Alzheimer's disease and in human brain samples from people with the disease, researchers observed a characteristic breakdown in neurons that appears to prevent the normal movement of critical proteins to the communications centers of the nerve cells. In a vicious cycle, the traffic jam also could increase production of an abnormal protein that clogs neurons, leading to their failure and eventual death.

The researchers said their findings could provide information that might be used to develop drugs to preserve the molecular transport system and thus the viability of brain cells otherwise lost in Alzheimer's. The findings also could ultimately lead to distinctive markers of early Alzheimer's disease that could be used in early diagnostic tests for the disorder, they said.

The research team led by Lawrence S. B. Goldstein, a Howard Hughes Medical Institute investigator at the University of California, San Diego (UCSD), reported their findings in the February 25, 2005, issue of the journal Science. Goldstein and his colleagues at UCSD collaborated on the studies with a researcher at the Albert Einstein College of Medicine.

Carrying the higher-risk genotype for Alzheimer’s disease appears to render even healthy older people subject to major problems with prospective memory, the ability to remember what to do in the future. For the group studied, this could affect important behaviors such as remembering to take medicine at a certain time or getting to a doctor’s appointment. The research appears in the January issue of Neuropsychology, which is published by the American Psychological Association.

People with this genotype have a certain variety, or allele, of a gene called ApoE (for Apolipoprotein E), which switches on production of a protein that helps carry cholesterol in the blood. ApoE has three alleles and about one out of five people carry the e-4 allele. It makes homozygous carriers, who carry this variation on both of their ApoE genes, eight times as likely to develop Alzheimer’s disease as non-carriers. Heterozygous carriers, who carry the high-risk variation only on half the pair, have a three-fold higher risk. Neuro-psychologists have looked at the episodic, or retrospective, memory, of e-4 carriers, especially for recent events. This study was the first to look at their prospective memory.

At the University of New Mexico, a group of 32 healthy, dementia-free adults between ages of 60 and 87 were drawn from a larger study of aging and divided evenly between people with and people without the e-4 allele.

On a task in which participants were asked to remember to write a certain word when they saw a target word, the carriers showed significantly worse prospective memories. Far more often than non-carriers, they failed to remember to write down the desired word when they were supposed to—in other words, they forgot to do what they meant to do, when they meant to do it.

Because the Alzheimer’s genotype had a strong and obvious effect on prospective memory, the study’s authors recommend changing the prevailing view that the allele has only subtle, often undetectable effects on cognition. The findings also supplement previous discoveries of how the allele also is linked to problems in episodic retrospective memory, even without any signs of dementia.

Given these findings, clinicians can help even healthy e-4 carriers to improve their prospective memory. Having been found to be an important “exception to the rule” about the impact of this genetic variation, prospective memory appears to merit more research.

What’s more, co-author Mark McDaniel, PhD, says that “Our results might provide some encouragement to the use of prospective memory as an early diagnostic tool” because other research has found a steep prospective-memory drop in patients with very mild disease. He explains, “Our sample of carriers were healthy as far as we could tell, but our assessments were not as sensitive as some of those used at the major Alzheimer’s research centers. It might well be that some of our carriers were in early AD stages that were not yet detected.”

Replicating the results on a different group of people, using ultra-sensitive tests, could result in the promise of a simple test to aid in early diagnosis of Alzheimer’s disease.

Finally, McDaniel points out that major problems with prospective memory could alert older adults to the presence of a genetic risk for Alzheimer’s. He says, “It could be useful for someone to recognize such a risk, as recent research suggests that lifestyle factors such as diet, including cholesterol, may be important in the development of the disease precisely for those with the genetic predisposition.”

UCI researchers have determined that chronic nicotine exposure worsens some Alzheimer’s-related brain abnormalities, contradicting the common belief that nicotine can actually be used to treat the disease.

In the latest online edition of the Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), the researchers report that chronic nicotine exposure increases neurofibrillary tangles—the bundles of fibers that are one of the two neuropathological hallmarks of the disease, the other being clump-like plaques. Previous animal studies had suggested that nicotine reduces the number of these plaques; however, this possible benefit is outweighed by the increase in tangles.

The paper also will appear in the February 22, 2005 print edition of PNAS.

Alzheimer’s disease is a slow, progressive disease and the most common cause of dementia among the elderly in the United States, affecting 4.5-5 million adults—10 times more than those affected by Parkinson’s disease. The disease is marked by the accumulation of two distinct brain lesions—beta-amyloid plaques and neurofibrillary tangles—which accumulate in specific brain regions critical to learning and memory.

To determine whether nicotine has a preventative effect on both lesions of Alzheimer’s disease, the researchers administered the drug in the drinking water of 20 mice that were genetically engineered to develop both the plaques and the tangles of Alzheimer’s disease. The researchers found that chronic nicotine exposure increased the tangles while having no significant effect on the plaques.

“In contrast to previous reports that nicotine has some marginally positive effects, our latest findings suggest that chronic nicotine exposure may actually be detrimental, enhancing certain Alzheimer’s disease brain pathologies,” said Frank LaFerla, principal investigator of the research project, associate professor of neurobiology and behavior, and co-director of the UCI Institute for Brain Aging and Dementia. “But these previous studies drew their conclusions after focusing only on plaque formation. Our paper stresses the importance of investigating Alzheimer’s disease therapies in animal models that involve both types of pathologies— plaques and tangles—as it is possible for a compound to positively affect one lesion while worsening the other.”

Brain cells in a mouse model of Alzheimer's disease have surprised scientists with their ability to recuperate after the disorder's characteristic brain plaques are removed. Researchers at Washington University School of Medicine in St. Louis injected mice with an antibody for a key component of brain plaques, the amyloid beta (Abeta) peptide. In areas of the brain where antibodies cleared plaques, many of the swellings previously observed on nerve cell branches rapidly disappeared.

"These swellings represent structural damage that seemed to be well established and stable, but clearing out the plaques often led to rapid recovery of normal structure over a few days," says senior author David H. Holtzman, M.D., the Charlotte and Paul Hagemann Professor and head of the Department of Neurology. "This provides confirmation of the potential benefits of plaque-clearing treatments and also gets us rethinking our theories on how plaques cause nerve cell damage."

Prior to the experiment, Holtzman and some other scientists had regarded plaque damage to nerve cells as a fait accompli— something that the plaques only needed to inflict on nerve cells once. According to Holtzman, the new results suggest that plaques might not just cause damage but also somehow actively maintain it.

Lead author Robert Brendza, Ph.D., research instructor, began the experiment with one key question: how did clearance of brain plaques, made possible by the development of Abeta antibodies, affect the progression of Alzheimer's disease? Through collaborations with researchers at other institutions, he had acquired several key techniques and technologies that allowed him to closely track changes in live brain cells in mice with an Alzheimer's-like condition.

The nerve cells' rapid ability to regain normal structure has Holtzman and Brendza wondering if the nerve cells are constantly trying to restore their normal structure. If so, that recuperative effort must somehow be countered on an ongoing basis by the effects of the plaques. More research is needed to determine if similar effects will occur in humans. Abeta antibodies are currently being considered for use in Alzheimer's patients in clinical trials.

In the mice, the largest swellings were least likely to heal. Brendza plans to look into whether additional treatment can prompt their recovery. Holtzman and Brendza plan to continue using the mouse model to study disease treatments and the cellular abnormalities caused by their Alzheimer's-like condition.

The study will appear in the February 5, 2005 issue of the Journal of Clinical Investigation.

new use of an ultra-sensitive method that employs bionanotechnology might one day lead to a clinical test capable of diagnosing Alzheimer’s disease in its earliest stages—instead of during an autopsy.

Scientists at Northwestern University have become the first to detect in living humans a biomarker associated with Alzheimer’s disease, a development that promises early intervention when therapeutics may be most effective—long before plaques and tangles develop in the brain and dementia sets in.

A study by the Northwestern team shows that bio-bar-code amplification (BCA) technology, which was developed at the University, can detect in human cerebrospinal fluid (CSF) miniscule amounts of a toxic protein that may be responsible for the early neurological deterioration in Alzheimer’s disease. The findings are published January 31, 2005 online edition of the Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

“We have demonstrated the first diagnostic test for the potential Alzheimer’s biomarker known as an ADDL,” said Chad A. Mirkin, director of the Institute for Nanotechnology at Northwestern and an author on the PNAS paper. “This protein is only five nanometers wide and present in cerebrospinal fluid at very low concentration, making it very difficult to detect. Our BCA technology, which is a million times more sensitive than any other diagnostic technology, can accurately identify ADDLs, even in CSF.”

Amyloid ß-derived diffusible ligands or ADDLs (pronounced “addles”) are small, soluble aggregated proteins. The clinical data strongly support a recent theory in which ADDLs accumulate at the beginning of Alzheimer’s disease and block memory function by a process predicted to be reversible. William L. Klein, professor of neurobiology and physiology in Northwestern’s Weinberg College of Arts and Sciences, and two colleagues reported the discovery of ADDLs in 1998.

“Detection of plaques in patients may be too late,” said Klein, an author on the PNAS paper who last year demonstrated that ADDLs specifically attack and disrupt synapses, the nerve cell sites responsible for information processing and memory formation. “In the last three years, there has been a big effort in Alzheimer’s research to identify and detect biomarkers in cerebrospinal fluid. We think the accumulation of ADDLs is likely to be the first biomarker in Alzheimer’s disease, and now this extraordinarily powerful detection technology has changed what we think might be possible.”

Klein and Mirkin, who is George B. Rathmann Professor of Chemistry, led a research team that, using BCA technology, measured the concentration of ADDLs present in the cerebrospinal fluid of 30 individuals. ADDL concentrations for the individuals who had been evaluated and determined to have Alzheimer’s disease were consistently higher than the levels from the control group of healthy individuals who were not demented; the two groups were easily differentiated. The researchers next would like to develop the technology so that the test could be done using a blood or urine sample instead of cerebrospinal fluid, which is more difficult to obtain.

According to conventional wisdom, old dogs and new tricks aren't a good match. But a new study of beagles finds that regular physical activity, mental stimulation, and a diet rich in antioxidants can help keep aging canine and perhaps human brains in tip-top shape. The research, supported by the National Institute on Aging (NIA), a part of the National Institutes of Health (NIH), is among the first to examine the combined effects of these interventions and suggests that diet and mental exercise may work more effectively in combination than by themselves.

During the two-year longitudinal study, William Milgram, Ph.D., of the University of Toronto, Elizabeth Head, Ph.D., and Carl Cotman, Ph.D., of the University of California, Irvine and their colleagues found older beagles performed better on cognitive tests and were more likely to learn new tasks when they were fed a diet fortified with plenty of fruits, vegetables and vitamins, were exercised at least twice weekly, and were given the opportunity to play with other dogs and a variety of stimulating toys. The study is reported in the January 2005 Neurobiology of Aging .

Dogs are an important model of cognitive aging, and these findings could have important implications for people. Like humans, dogs engage in complex cognitive strategies and have a more complicated brain structure than many other animals. Dogs also process dietary nutrients in ways similar to humans. And like people, dogs are susceptible to age-related declines in learning and memory, and can develop neuropathology similar to Alzheimer's disease.

"This research brings a note of optimism that there are things that we can do that may significantly improve our cognitive health," says Molly Wagster, Ph.D., program director of the NIA's Neuropsychology of Aging Branch. "In this case, more was better. Although each factor alone was capable of improving cognitive function in older animals, the combination was additive, pointing to a healthy lifestyle as the most beneficial approach. While we have yet to demonstrate these benefits in people, research such as this gives us new ways to think about the aging brain and what we can do to keep it intact."

"The combination of an antioxidant diet and lots of cognitive stimulation, which was almost the equivalent of going to school every day, really did improve brain function in these animals," says Dr. Head. "We're excited about these findings because the interventions themselves are relatively simple and might be easily translated into clinical practice for people."

Researchers found that a low carbohydrate diet that reduced total calorie intake by 30% prevented the development of a fundamental feature of Alzheimer’s disease (AD) in mice genetically engineered to develop the disease. The diet eliminated amyloid plaque development, which is the underlying pathology in AD. The study, published in the February issue of The FASEB Journal Express, is the first to demonstrate that a change in diet can slow and possibly prevent Alzheimer’s diseases.

“While it is far too early for us to make specific recommendations for human diets,” said Giulio Maria Pasinetti, MD, PhD, Professor of Psychiatry, Neurosciences and Geriatrics and Adult Development at Mount Sinai School of Medicine and primary investigator on the study, “these findings provide the first solid evidence that dietary changes may provide a new approach to treatment and prevention of this devastating disease.”

Dr. Pasinetti and his colleagues found that mice did not develop the physiological markers of the disease when they were fed a reduced carbohydrate diet that provided 70% of the calories eaten by similar mice who were allowed to eat as they wished.

The diet regimen was begun when the mice were 3-months old, which is considered young adult and is prior to the age at when this Alzheimer’s disease mouse model begins to develop plaques in the brain. The presence of plaques was evaluated at 12 months of age, which is an age at which plaques are known to be well developed in this strain.

Ongoing studies are investigating whether or not the prevention of plaque development in these mice also prevents behavioral decline and clinical studies are currently being designed at Mount Sinai School of Medicine to explore the applicability of this experimental evidence in Alzheimer’s disease cases.

Insulin-degrading enzyme (IDE) is a protein known to play a role in eliminating amyloid peptides that cause destructive plaques and tangles in the brains of Alzheimer's patients. Until now, little has been known about the cellular and molecular regulation of IDE.

Using animal models and human tissue, the research team: 

1. Identified a shortfall of IDE protein in the brains of Alzheimer's disease patients.
2. Found a cause-effect relationship between insulin signaling and increased production of IDE. 
3. Demonstrated that a low-fat diet high in fish and soy can increase production of IDE.

The findings for the first time explain the association between insulin resistant Type 2 diabetes and Alzheimer's disease, and demonstrate the ability to manipulate levels of the protective IDE protein through diet.

A dietary staple of India, where Alzheimer's disease rates are reportedly among the world's lowest, holds potential as a weapon in the fight against the disease.

A new UCLA-Veterans Affairs study involving genetically altered mice suggests that curcumin, the yellow pigment in curry spice, inhibits the accumulation of destructive beta amyloid in the brains of Alzheimer's patients and also breaks up existing plaques.

Reporting in the Dec. 7, 2004, online edition of the Journal of Biological Chemistry, the research team also determined curcumin is more effective in inhibiting formation of the protein fragments than many other drugs being tested as Alzheimer's treatments.

In earlier studies (Journal of Neuroscience, 2001; 21:8370-8377; Neurobiology of Aging, 2001; 22:993-1005), the same research team found curcumin has powerful antioxidant and anti inflammatory properties, which scientists believe help ease Alzheimer's symptoms caused by oxidation and inflammation.

The research team's body of research into curcumin has prompted the UCLA Alzheimer's Disease Research Center to begin human clinical trials to further evaluate its protective and therapeutic effects. More information about enrolling in this and other clinical trials at the center is available by calling (310) 206-3779 

Curcumin has been used for thousands of years as a safe anti-inflammatory in a variety of ailments as part of Indian traditional medicine," Cole said. "Recent successful studies in animal models support a growing interest in its possible use for diseases of aging involving oxidative damage and inflammation like Alzheimer's, cancer and heart disease. What we really need, however, are clinical trials to establish safe and effective doses in aging patients."

Using brain imaging, researchers at Columbia University Medical Center (CUMC) have found clear differences in brain function between healthy people who carry a genetic risk factor for Alzheimer's disease and those who lack the factor.

Because researchers believe that Alzheimer's disease starts changing the brain years before any symptoms appear, the disease may be most amenable to treatment in these pre-clinical stages. If so, detecting the early changes will be crucial for future therapies.

People who carry the genetic risk factor, the E4 allele of the Apolipoprotein (APOE) gene, have higher risk of developing the disease than non-carriers and usually show symptoms earlier.

“It is possible that what we're seeing in the APOE- E4 carriers are early changes in the brain caused by Alzheimer's disease,” says the study's senior author, Yaakov Stern, Ph.D., of CUMC's Taub Institute and Sergievsky Center .

But he and the study's first author, Nikolaos Scarmeas, M.D., caution that more research is needed before it's known for certain if the difference is an early sign of Alzheimer's. “It's also possible that the brain differences we see are related to the APOE gene but are not necessarily directly related to incipient Alzheimer's,” says Dr. Scarmeas, a neurologist in the Taub Institute, Sergievsky Center and neurology department. “Even so, the differences we've found may provide information on how the E4 allele predisposes carriers to Alzheimer's disease.”

The present study appears in the Nov.-Dec. 2004 issue of the American Journal of Geriatric Psychiatry.

Researchers at Columbia University Medical Center have found two locations in the human genome that may harbor genes that increase the risk of Alzheimer’s disease. If confirmed, they will be the first genes linked to Alzheimer’s disease since ApoE4 was discovered in 1993. The findings are published in the November issue of Molecular Psychiatry, a journal of the Nature Publishing Group.

“We feel confident that we may be closing in on new Alzheimer’s genes,” says the study’s senior author, Richard Mayeux, M.D., co-director of the Taub Institute for Research on Alzheimer’s Disease and the Aging Brain at Columbia University Medical Center. “This is a major collection of families, and family studies really give you more confidence that the region you’re looking at is significant.”

Researchers at Columbia University Medical Center have found two locations in the human genome that may harbor genes that increase the risk of Alzheimer’s disease. If confirmed, they will be the first genes linked to Alzheimer’s disease since ApoE4 was discovered in 1993. The findings are published in the November issue of Molecular Psychiatry, a journal of the Nature Publishing Group.

“We feel confident that we may be closing in on new Alzheimer’s genes,” says the study’s senior author, Richard Mayeux, M.D., co-director of the Taub Institute for Research on Alzheimer’s Disease and the Aging Brain at Columbia University Medical Center. “This is a major collection of families, and family studies really give you more confidence that the region you’re looking at is significant.”

Researchers think that Alzheimer’s is caused by the interaction of several different genes, but so far only one gene, ApoE4, has been linked conclusively to the disease. Finding the other genes will be a huge step toward understanding how Alzheimer’s begins and how it can be treated. It will also allow clinicians to predict who will develop Alzheimer’s later in life and who will benefit from drugs that prevent the disease.

The new study found strong evidence for new Alzheimer’s genes on chromosomes 18 and 10. The region on 18 had never been strongly linked to the disease before, while the link to chromosome 10 confirms previous findings by other Alzheimer’s researchers. The evidence for both locations is relatively strong because the researchers used a large collection of 96 families with Alzheimer’s disease. A total of 490 parents, children and siblings were studied.

The researchers do not yet know which gene in the chromosome 18 region is responsible, but since the region is small, there are only a few possibilities. Dr. Mayeux and his colleagues are now trying to identify the gene. The region on chromosome 10 had been linked to Alzheimer’s before, but only in studies of Caucasian families. The current study found the link in Caribbean Hispanic families, most of who live in the Dominican Republic.

“To find the same location in a different ethnic group strongly suggests that there’s a gene for Alzheimer’s in that region,” Dr. Mayeux says. “Human diseases should cause disease in every ethnic group.”

Researchers have identified a protein in the brain that halts the progression of Alzheimer's disease in human brain tissue. The protein, known as "transthyretin," protects brain cells from gradual deterioration by blocking another toxic protein that contributes to the disease process.

University of Wisconsin-Madison scientists will present their findings at the 34th annual meeting of the Society for Neuroscience in San Diego, California.

"The results of this study are promising," said Kenneth Olden, Ph.D., director of the NIEHS. "More studies are needed to understand how transthyretin can be used in treating Alzheimer's patients."

Alzheimer's disease progresses when a toxic protein, known as "beta-amyloid," attacks the brain's nerve cells involved in learning and memory. The beta-amyloid creates sticky plaques and tangles that gradually disable nerve cells, producing memory loss. Transthyretin appears to protect brain cells by intercepting the beta-amyloid and preventing it from interacting with the brain tissue.

"Based on the results of animal studies, we know that the disease process depends in large part on the delicate balance between the 'good' transthyretin protein and the 'bad' beta-amyloid protein," says Dr. Jeff Johnson, associate professor at the University of Wisconsin's School of Pharmacy and lead author on the study. "In Alzheimer's patients, the 'bad' proteins significantly outnumber the 'good' proteins."

Dr. Thor Stein, a researcher in Johnson's laboratory and first author of the study, then analyzed the brains of mice and noticed that the levels of transthyretin had increased dramatically. When Stein treated the mouse brain with an antibody that prevented transthyretin from reacting with the beta-amyloid protein, the mice showed brain cell death. "We concluded that the transthyretin must have protected the brain cells from the toxic effects of the beta-amyloid," says Johnson.

Test tube studies with cultured brain cells from human cortex support the findings. When Stein treated human brain cells with the transthyretin protein, then exposed the cells to the toxic beta-amyloid, the brain cell death was minimal. "Now that we have demonstrated that this protective mechanism is relevant to humans, we can start to identify strategies to slow nerve degeneration in Alzheimer's patients," says Johnson.

According to Johnson, this would involve developing drugs that would boost the transthyretin within the brain or methods depositing transthyretin into the brain. "Hopefully this research will inspire a new approach to the treatment of Alzheimer's, one focused on preventing the loss of the brain cells instead of treating the resulting symptoms."

Johnson foresees a time when family members with a genetic predisposition to Alzheimer's disease could take a yet-undeveloped drug to increase transthyretin protein and prevent the disease from developing. Theoretically, the drug also could be given in the early stages of Alzheimer's to stop progression of the disease, preserving a higher level of cognitive function in patients.

The transthyretin discovery will likely impact the screening of environmental chemicals for their potential role in causing or exacerbating Alzheimer's disease. "Researchers could develop tests that determine whether a particular chemical or agent in the environment is able to shift the delicate balance between the 'good' and 'bad' proteins," notes Johnson. "This would allow scientists to establish definitive links between environmental exposures and Alzheimer's disease pathology."

Researchers have identified a protein in the brain that halts the progression of Alzheimer's disease in human brain tissue. The protein, known as "transthyretin," protects brain cells from gradual deterioration by blocking another toxic protein that contributes to the disease process.

University of Wisconsin-Madison scientists will present their findings at the 34th annual meeting of the Society for Neuroscience in San Diego, California.

"The results of this study are promising," said Kenneth Olden, Ph.D., director of the NIEHS. "More studies are needed to understand how transthyretin can be used in treating Alzheimer's patients."

Alzheimer's disease progresses when a toxic protein, known as "beta-amyloid," attacks the brain's nerve cells involved in learning and memory. The beta-amyloid creates sticky plaques and tangles that gradually disable nerve cells, producing memory loss. Transthyretin appears to protect brain cells by intercepting the beta-amyloid and preventing it from interacting with the brain tissue.

"Based on the results of animal studies, we know that the disease process depends in large part on the delicate balance between the 'good' transthyretin protein and the 'bad' beta-amyloid protein," says Dr. Jeff Johnson, associate professor at the University of Wisconsin's School of Pharmacy and lead author on the study. "In Alzheimer's patients, the 'bad' proteins significantly outnumber the 'good' proteins."

Dr. Thor Stein, a researcher in Johnson's laboratory and first author of the study, then analyzed the brains of mice and noticed that the levels of transthyretin had increased dramatically. When Stein treated the mouse brain with an antibody that prevented transthyretin from reacting with the beta-amyloid protein, the mice showed brain cell death. "We concluded that the transthyretin must have protected the brain cells from the toxic effects of the beta-amyloid," says Johnson.

Test tube studies with cultured brain cells from human cortex support the findings. When Stein treated human brain cells with the transthyretin protein, then exposed the cells to the toxic beta-amyloid, the brain cell death was minimal. "Now that we have demonstrated that this protective mechanism is relevant to humans, we can start to identify strategies to slow nerve degeneration in Alzheimer's patients," says Johnson.

According to Johnson, this would involve developing drugs that would boost the transthyretin within the brain or methods depositing transthyretin into the brain. "Hopefully this research will inspire a new approach to the treatment of Alzheimer's, one focused on preventing the loss of the brain cells instead of treating the resulting symptoms."

Johnson foresees a time when family members with a genetic predisposition to Alzheimer's disease could take a yet-undeveloped drug to increase transthyretin protein and prevent the disease from developing. Theoretically, the drug also could be given in the early stages of Alzheimer's to stop progression of the disease, preserving a higher level of cognitive function in patients.

The transthyretin discovery will likely impact the screening of environmental chemicals for their potential role in causing or exacerbating Alzheimer's disease. "Researchers could develop tests that determine whether a particular chemical or agent in the environment is able to shift the delicate balance between the 'good' and 'bad' proteins," notes Johnson. "This would allow scientists to establish definitive links between environmental exposures and Alzheimer's disease pathology."

UC Irvine neurobiologists have provided the first evidence that early clinical treatment of brain lesions can halt the progression of Alzheimer’s disease.

Working on genetically modified mice, the researchers found that using specific antibodies to clear a certain type of brain lesion reversed abnormalities arising from a second type of brain lesion, which halted the progression of the disease. Researchers also found that the earlier the treatment begins, the better the chances of success – findings that have similar implications for people, emphasizing the need for better means of early diagnosis and treatment of patients with Alzheimer’s disease.

The findings are reported in the Aug. 5 issue of Neuron.

“Current estimates indicate that by the middle of the century, 20 million Americans will suffer from Alzheimer’s disease,” said Frank LaFerla, associate professor of neurobiology and behavior and head of the research team. “Our results have direct implications for the clinical treatment of this insidious disease.”

Alzheimer’s is a progressive disease and the most common cause of dementia among the elderly in the United States, affecting 4.5-5 million adults-10 times more than those affected by Parkinson’s disease. The disease is marked by the accumulation of two distinct brain lesions-beta-amyloid plaques and neurofibrillary tangles. Both plaques and tangles accumulate in specific brain regions critical to learning and memory.

It is believed that their accumulation contributes to the destruction of brain cells and the eventual loss of memory. The belief among many neuroscientists that the accumulation of amyloid plaques is the initiating trigger of the disease process constitutes the “amyloid cascade hypothesis” – a controversial theory in neuroscience. By showing that the progression of Alzheimer’s can be stopped by early treatment of the plaques, the new findings strongly support the hypothesis.

“We found that when we cleared amyloid plaques from the brains of mice, the downstream consequences of the disease were lessened and even removed, provided the disease had not progressed to a certain advanced state,” said LaFerla, who is associate director of the UCI Institute for Brain Aging and Dementia. “Our data are among the strongest experimental evidence to support the amyloid cascade hypothesis. We’ve demonstrated in the lab that removing plaques from the brain can indeed lead to a total clearance of tangle pathology.”

LaFerla’s group is now investigating if combined therapy-one aimed at clearing the plaques and one specifically targeted against the neurofibrillary tangles-will be effective. Such a therapy would help treat more advanced stages of Alzheimer’s.

Researchers in the Department of Neurosciences at The Cleveland Clinic Lerner Research Institute have found that Nogo, a protein known for its ability to regulate nerve regeneration, may control the progression of Alzheimer’s disease.

This research, led by Riqiang Yan, Ph.D., will be published in the September issue of Nature Medicine. The study appears Aug. 1 on the Nature Medicine website.

“These findings are significant because we identified a potential therapeutic target that may slow the progression of Alzheimer’s disease.” Dr. Yan said.

Alzheimer’s patients have an excessive accumulation of amyloid plaque in their brains. A small protein in this plaque, called beta amyloid, is widely considered a culprit for the disease. Beta amyloid is produced through the activity of an enzyme called beta-secretase, or BACE1. Dr. Yan is best known in the Alzheimer’s research community as the co-discover of BACE1.

Development of drugs that inhibit BACE1 has become a major focus in many large pharmaceutical companies because such drugs could reduce beta amyloid production and, in turn, slow the progression of Alzheimer’s disease.

In their current research, Dr. Yan and colleagues identified a molecule that interacts with BACE1 to decrease beta amyloid production. This molecule is called reticulon, or NOGO. The scientists now are seeking ways to increase this interaction and delay the progression of Alzheimer’s disease as effectively as possible.

UCSF scientists are reporting what they say is compelling evidence that the infectious agent known as prion is composed solely of protein. Their findings promise to create new tools for early diagnosis of prions causing bovine spongiform encephalopathy, or “mad cow” disease, in cattle and Creutzfeldt-Jakob disease in people, they say. The researchers believe that their work may also help advance investigations of more common neurodegenerative diseases, such as Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease and amyotrophic lateral sclerosis.

The finding is reported in the July 30 issue of Science.

“Our study demonstrates that misfolding a particular segment of the normal prion protein is sufficient to transform the protein into infectious prions,” says the lead author of the study, Giuseppe Legname, PhD, UCSF assistant adjunct professor of neurology in the laboratory of the senior author, Stanley B. Prusiner, MD*, UCSF professor of neurology and director of the UCSF Institute for Neurodegenerative Diseases.

“A great deal of evidence indicates that prions are composed only of protein, but this is the first time that this has been directly shown in mammals. The challenge in the last few years has been to figure out exactly how to demonstrate that prions are made entirely of protein.”

“The finding represents a renaissance in prion biology,” says Prusiner. “For the first time, we can create prions in the test tube, which will change the way scientists do experiments in the field. We now have a tool for exploring the mechanism by which a protein can spontaneously fold into a shape that causes disease.”

More broadly, he says, the advance may lead to similar changes in the way studies are conducted for other neurodegenerative diseases that involve the abnormal processing of proteins, including Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease and amyotrophic lateral sclerosis. Each disease involves a particular protein that undergoes some form of misprocessing, in terms of a shape change, metabolism or degradation, or proteolysis. At this point, it is not clear which of these forms of misprocessing occurs in each disease, says Prusiner. However, as in prion diseases, the misprocessing involves a profound conformational change that most often occurs spontaneously.

“The insights that scientists have made into the spontaneous misprocessing of prion proteins have already aided progress in studies of other neurodegenerative diseases,” says Prusiner. “But we hope that our new findings with synthetic prions will help scientists investigating other neurodegenerative diseases to move one step further in understanding how misprocessing is spontaneously initiated, and how it progresses.”

When the protein-only theory was postulated by Prusiner, in 1982, it was met with skepticism. In subsequent years, the UCSF scientists and numerous other groups have reported substantial evidence to support the hypothesis, reflected in the fact that Prusiner was awarded the Lasker Prize, in 1994, and the Nobel Prize in Physiology or Medicine, in 1997, for the discovery “of prions - a new biological principal of infection,“ which he named prion (PREE-on), for proteinacious infectious protein. Still, despite the wealth of scientific studies producing evidence to support the theory, a direct, straightforward test the prion theory has eluded researchers until now.

Doctors are reporting some success in treating one of the most troubling symptoms of dementias such as Alzheimer’s disease. A drug commonly used to treat schizophrenia and other psychotic disorders appears effective at reducing actions like screaming at or slapping caregivers—agitated behaviors that occur in as many as half of patients.

The work, led by researchers at the University of Rochester Medical Center, was presented July 22 at the 9th International Conference on Alzheimer’s Disease and Related Disorders in Philadelphia, Pa.

The medication tested in the study, quetiapine, was effective at treating agitation, but with fewer side effects than other medicines that doctors turn to now.

“One of the most stressing and vexing changes in behavior in patients with dementia is agitation, which occurs in about half of patients at some point in their illness,” says Pierre Tariot, M.D., professor of Psychiatry, Medicine, and Neurology, who led the study. “This behavior can be terrifying to the family and is one of the major reasons many families end up placing their loved ones in nursing homes.”

Agitation is also difficult for doctors to treat. Currently there is no medication approved by the Food & Drug Administration to treat agitation in patients with dementia, though doctors and families often try to quell the symptoms with drugs that have been approved for other uses.

Doctors try anti-psychotic medications that usually reduce incidents such as slapping or yelling at caregivers or family members in about 15 to 20 percent of patients, Tariot says. But such medications can cause side effects like weight gain, high cholesterol, sleepiness, and Parkinson’s-like movement difficulties, and some have recently been linked to higher incidences of cerebrovascular “adverse events” such as strokes and transient ischemic attacks.

“All the drugs used currently, including quetiapine, have drawbacks,” says Tariot, who is also a researcher in the university’s Center for Aging and Developmental Biology. “There is no ideal solution. For each patient you have to weigh the benefit of the drug against the potential cost in terms of side effects.”

Tariot helped lead the study of quetiapine, a newer type of medication known as an “atypical antipsychotic.” In a 10-week study of 333 people in nursing homes, the medication reduced such behaviors about 20 percent more often than a placebo did, comparable to the other drugs now available. In addition, the behavior of patients on the medication was more likely to be rated as “improved” or “very much improved,” compared to other patients not on the medicine, by doctors and nurses who did not know which patients were on the medicine and which were not.

Significantly, in Tariot’s study and in another presented at the meeting by Lon Schneider, M.D., of the University of Southern California, the medication has shown no evidence so far of causing serious side effects such as strokes, although it does cause sleepiness in some people.

While experienced clinicians often turn to atypical antipsychotics like quetiapine to treat agitation in dementia patients, Tariot says this is the first large, double-blind, placebo-controlled study to evaluate just how well quetiapine works. More information is expected next year, when results are announced from a large study funded by the National Institutes of Health that is the first to compare several atypical antipsychotics—such as quetiapine, risperidone, and olanzapine—for treating Alzheimer’s and schizophrenia.

Before turning to medications, however, Tariot and other experts say the best way to treat dementia patients who are agitated is to try to understand if there is a reason underlying the behavior. Health care workers should make sure the person is not in pain, for instance, and that caregiver behavior is appropriate and respectful. Check to see that there aren’t features in the environment that can be easily changed, such as excessive heat or noise, which may be disturbing the patient. Sometimes, distracting a patient or changing the subject, as a parent does with a young child, is helpful. Sometimes other medications used to treat Alzheimer’s disease, such as cholinesterase inhibitors or memantine, can alleviate these behaviors. When all such efforts fail—which they do often in patients with dementia, Tariot says—doctors and families should consider medication.

People who have early stage Alzheimer's disease (AD) could be more capable of learning than previously thought, according to two new studies supported by the National Institute on Aging (NIA), a part of the National Institutes of Health. The promising studies suggest that some people with early cognitive impairment can still be taught to recall important information and to better perform daily tasks.

In a July 2004 report, researchers in Miami, FL, found mildly impaired AD patients who participated in 3 to 4 months of cognitive rehabilitation had a 170 percent improvement, on average, in their ability to recall faces and names and a 71 percent improvement in their ability to provide proper change for a purchase. The participants also could respond to and process information more rapidly and were better oriented to time and place compared to a similar group of AD patients who did not receive this targeted intervention. These improvements were still evident 3 months after the cognitive training ended.

The findings, by David A. Loewenstein, Ph.D., and colleagues at the University of Miami School of Medicine and Mount Sinai Medical Center, Miami Beach, are reported in the July-August 2004 issue of the American Journal of Geriatric Psychiatry.

"Our study shows that people with early AD can learn. This learning can be greatly enhanced if you teach them certain techniques that target particular areas of the brain," Dr. Loewenstein says. "More importantly, by combining specific cognitive rehabilitation strategies, we can help people with AD remain engaged in daily activities and retain a connection to their family and friends and the world as a whole for a longer period of time."

The toxic protein fragment beta-amyloid is a major suspect in Alzheimer's disease. Beta-amyloid accumulates into the characteristic amyloid plaques that distinguish the brains of people who died with Alzheimer’s. A drug that interferes with the accumulation of amyloid in the brain appears to be safe, and has now moved into Phase III human trials.

At ICAD, Paul Aisen, M.D., Professor, Departments of Neurology and Medicine, and Director, Memory Disorders Program, Georgetown University Medical Center, reported safety and preliminary results on a drug intended to interfere with the ability of beta-amyloid proteins to “stick” to each other to form plaques. The drug, NC758 (Alzhemed), is produced by Neurochem Inc., a Canadian biopharmaceutical company that funded and conducted the study.

In the Phase II clinical trial, people with mild-to-moderate Alzheimer's were randomized to a double-blind trial of either NC758 or a placebo for three months. All participants were then offered the drug for an additional 21 months. Overall, NC758 was found to be safe and well-tolerated. Of the 58 patients who began the study, only six (four from the NC758 group; two from the placebo group) dropped out early during the double-blind part of the study. Three of them withdrew due to side effects (nausea/vomiting in two patients; weakness/weight loss in one patient). The author reported that there were no serious side effects related to study medication.

Researchers pointed out that the drug was detected in the cerebrospinal fluid (CSF) suggesting that it successfully crossed over from the blood into the brain, a major hurdle for any neurological therapy. They also report that levels of beta-amyloid protein circulating in the CSF were reduced after three months of treatment in the highest dose groups, suggesting the brain may have experienced less amyloid accumulation.

"Although these are preliminary results, we consider them promising. The efficacy of NC758 in the treatment of Alzheimer’s is now being assessed in a large Phase III trial," said Aisen.

Imaging techniques such as PET are near to becoming useful in diagnosing Alzheimer's disease earlier, according to research reported today at the 9th International Conference on Alzheimer’s Disease and Related Disorders (ICAD), presented by the Alzheimer’s Association.

Researchers View the Early Stages of Alzheimer's In the Brain

Advances in positron emission tomography (PET) allow researchers to evaluate brain changes of people whose mild cognitive impairment (MCI) may represent the early stages of Alzheimer's. William E. Klunk, M.D., Ph.D., and colleagues at the University of Pittsburgh have recently developed a compound known as Pittsburgh Compound-B (PIB)—visible on PET scans—that sticks to abnormal clumps of protein in the brain called amyloid plaques. Plaques and other abnormal protein aggregates called tangles are the hallmarks of Alzheimer's disease. The main component of the plaques, a toxic protein fragment called beta-amyloid, is a primary suspect in the death of brain cells in Alzheimer's.

Some people with MCI progress to Alzheimer’s while others do not. It may be that levels of amyloid in the brain are related to who develops the disease. The researchers will attempt to replicate these results in a much larger study.

"Amyloid imaging with PET may become useful for predicting which people with MCI will progress to Alzheimer's in the near future. The technology might also help to determine the effectiveness of anti-amyloid therapies in people with MCI and Alzheimer's," said Klunk.

First Visualization of “Tangles” in Frontotemporal Dementia

Another PET development allows researchers to see—for the first time—accumulations of the abnormal protein tau in the brains of people with a rare form of dementia. Gary Small, M.D., of the University of California, Los Angeles, and his colleagues have developed a PET compound that “sticks” both to amyloid plaques and the tangles of abnormal tau protein in the brains of Alzheimer's patients. In their report at ICAD, the researchers used this new compound to map the tangles also found in frontotemporal dementia (FTD), a rare disorder with symptoms similar to Alzheimer's disease.

"We believe this is the first time tau accumulation has been visualized in living patients," said Small. "The new technique may help us better differentiate between Alzheimer's and other forms of dementia—leading to more effective treatments."

The researchers compared PET scans of people with FTD and Alzheimer’s. They found very different distributions of protein accumulations. The different patterns may serve as a useful tool to differentiate Alzheimer and FTD patients. The researchers hope the technique also can be used to monitor the effectiveness of drugs to clear abnormal proteins such as tau from the brain.

When one twin develops Alzheimer’s disease, the other does not always develop the disorder, a study of male twins who served in World War II shows. The study finds that identical twins, who share nearly identical genes, both develop Alzheimer’s by their late 70s only about 40 percent of the time. In fraternal twins, who are no more genetically similar than other siblings, both twins develop Alzheimer’s by their late 70s only about 20 percent of the time.

Brenda L. Plassman, Ph.D., of Duke University Medical Center, reported these findings at The 9th International Conference on Alzheimer’s Disease and Related Disorders (ICAD), presented by the Alzheimer’s Association.

20–40 Percent Likelihood of Both Twins Affected by Alzheimer’s

Plassman’s twin data show that when both twins develop Alzheimer’s, their average age of onset differs by about five years. Those five years dovetail with a widely cited 1998 study by biostatistician Ronald Brookmeyer and colleagues, who projected that finding a tactic to delay Alzheimer’s disease onset by just five years could reduce the number of cases by half over the next 50 years.“Data from these World War II veterans suggest that, even barring any conscious effort to change the course of Alzheimer’s, there are environmental factors at work that can affect the age of onset by that critical five-year margin,” Plassman notes.

As part of the ongoing study, Plassman and her colleagues will look at factors that may alter the age of onset, including head injury, medications and coexisting medical conditions such as diabetes, high blood pressure and other risk factors for heart disease and stroke.

Low Level of Education is a Risk Factor for Alzheimer’s Disease

Data from the Swedish Twin Registry has been used to explore the roles of both genetic and environmental factors. In identical twins in the registry, if one twin has Alzheimer’s disease, 59% of the time the other twin will also have Alzheimer’s disease. For same sex fraternal twins, if one twin has Alzheimer’s disease, 32% of the time the other twin will as well. Concordance for unlike sex fraternal twins was 24%.

“These results mean that environment must be helping to explain why one twin develops dementia and the other does not,” said Margaret Gatz, Ph.D., of the University of Southern California.

At ICAD, Gatz and her colleagues focused on one important environmental factor—level of education. In work funded by the Alzheimer’s Association and the National Institute on Aging, Gatz and her colleagues studied both identical and fraternal twins as well as unrelated individuals. Gatz found that less education is a risk factor for all groups, including identical twins who begin life with very similar genetic predisposition to intellectual achievement. However, these new results show that genes do not account for the relationship between fewer years of education and increased dementia risk.

“The reason that low education is related to higher risk of Alzheimer’s disease appears to a great extent to relate to environmental influences,” Gatz said.

The researchers conclude that the relationship between low education and increased dementia risk may represent the effect of life-long differences in brain health and mental stimulation—factors that represent possible ways to intervene earlier in life to reduce the changes of Alzheimer’s in old age.

Research published in the June 8 edition of Neurology, the official journal of the American Academy of Neurology, has determined that, in those with a genetic risk for Alzheimer’s disease, an early decline in memory loss may be detected prior to the symptoms of the disease appearing later in life. This link was strongest in those testing positive for APOE e4, a known genetic marker of predisposition to Alzheimer’s, and was seen more than 10 years prior to the average age of symptomatic diagnosis of the disease, in many cases in those in their 50s.

Research was conducted locally in Arizona using 212 cognitively typical individuals who had a parent or sibling with Alzheimer’s disease. Testing was done to determine whether they were carriers for the APOE e4 gene. Between the carriers and non-carriers, there were no significant differences on any cognitive or depression measure at the beginning of the study, but over time these measures worsened significantly more in the group of carriers. Most importantly, this decline was evidenced 10-20 years prior to the typical age that patients tend to become symptomatic, showing up at an earlier age than prior studies have shown.

“We’ve known for years that memory becomes less effective with age,” says Dr. Caselli. “Now, we’re looking at this information through the lens of genetics. This finding shows that the biologic onset of neurodegenerative disease may happen many years before the symptomatic presentation. Novel insights such as this can help to redirect research into the realm of pre-clinical prevention.”

“Although this research has implications for those at risk for Alzheimer’s disease, it’s important to keep in mind that memory ‘incidents’ such as forgetting where you left your keys in and of themselves do not necessarily mean a person will develop Alzheimer’s,” cautions Dr. Caselli. “Neither does the genetic marker itself. However, both of them combined could indicate a predisposition. Knowing that, we can put more efforts into prevention at an even earlier age.”

Estrogen therapy does not prevent dementia or even a mild decline in memory function in older women, according to research reported by Wake Forest University Baptist Medical Center and colleagues in two articles in this week’s issue of the Journal of the American Medical Association (JAMA).


“The use of estrogen by women 65 years and older to prevent dementia or cognitive decline is not recommended,” said Sally A. Shumaker, Ph.D., the national principal investigator for the Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS).

The study was designed to test whether estrogen alone, or estrogen combined with a progestin, can lower the risk of dementia or mild memory impairment in older women. Last spring, the researchers reported the first results from the study—that estrogen plus progestin doubled the risk of dementia in older women and did not benefit global cognition, which includes memory and other basic mental abilities like concentration, language and abstract reasoning. When that study was published, researchers weren't sure if the results would also apply to estrogen alone, the type of therapy given to women whose uterus had been removed.

Now, in JAMA, the researchers report on the group of women who took estrogen alone. “We found a similar, but slightly weaker, trend toward increased risk of dementia among the women taking estrogen alone,” said Shumaker, associate dean for research and a professor of public health sciences at Wake Forest Baptist. “Translated to a population of 10,000 older women taking estrogen alone, there would be an additional 12 cases of dementia per year. For 10,000 women taking the combined hormone therapy, there would be an additional 23 cases of dementia per year.

As a result of the WHI and WHIMS findings, the U.S. Food and Drug Administration recommends that women who choose to use hormone therapy (either estrogen plus progestin, or estrogen alone) for hot flashes or vaginal dryness, or who prefer it to other treatments to prevent osteoporosis, should take the lowest dose for the shortest time required to provide relief.

People with Alzheimer’s disease have three to four times more antibodies to two major players in the destructive disease than their healthy counterparts, researchers at the Medical College of Georgia and Veterans Affairs Medical Center in Augusta have found.

The ability to measure these specific antibody levels could lead to a method for early diagnosis of the disease-when treatment has the most potentia-and even help identify those at risk, say lead researchers Drs. Shyamala Mruthinti and Jerry J. Buccafusco of work currently published online on Science Direct and scheduled for publication in the September issue of Neurobiology of Aging.

The finding may also enable development of a monoclonal antibody that selectively destroys the deadly protein-receptor combination, they say. The findings support the theory that autoimmunity and resulting inflammation play a big role in the destructive brain disease.

Amyloid-beta peptide is a protein fragment routinely found circulating in the bloodstream that is harmless as long as it stays there. The same can be said for RAGE peptide, another natural human product that actually can help attract cellular garbage in the bloodstream, such as beta amyloid, and remove it from the body. Apart, neither attracts much attention from the immune system. But when RAGE in the brain attracts beta amyloid, they combine to form a complex capable of generating a stronger immune response.

“What we want to do is find patients who have the propensity of becoming Alzheimer’s patients,” Dr. Buccafusco says. “That is where a simple, early diagnostic test would come in handy. If you could tell someone they have a high chance of becoming an Alzheimer’s patient in the next five to 10 years, then you can keep an eye on them and intervene early in the disease when it will do the most good.” The researchers’ study already has yielded healthy individuals with relatively high levels of the important antibodies to follow to see if Alzheimer’s develops. They also will work with another group of researchers studying mild cognitive impairmen-thought to be a precursor disease-using the new assay to tests its potential as an early diagnostic tool. Meanwhile, Dr. Mruthinti is working toward developing the monoclonal antibody against the destructive complex. “If I can make a human antibody against the complex that can be used a therapy, that would be my dream,” she says.

Nearly a century after Alzheimer’s disease was first identified, there has been no foolproof way to diagnose the illness in a living patient. However, a new method used by doctors at UT Southwestern Medical Center at Dallas is almost 100 percent accurate when combined with clinical assessment.

Testing blood flow in a specific region of the brain may boost the degree of diagnostic certainty in difficult cases from 90 percent to almost 100 percent, said Dr. Frederick Bonte, director of the Nuclear Medicine Center at UT Southwestern.

A study appearing today in the Journal of Nuclear Medicine shows that single-photon emission computed tomography (SPECT) can be used to identify a characteristic sign of Alzheimer’s disease and distinguish it from a group of illnesses known as frontotemporal diseases, which comprise the second-leading cause of dementia in the elderly.

SPECT is a radioisotope test that produces a three-dimensional picture of the amount of blood flowing in certain regions of the brain. People with Alzheimer’s have reduced blood flow in some areas of the brain, one of which is called the posterior cingulate cortex. This region helps process information from the parietal cortex and the hippocampus, which are responsible for storing vocabulary words and geographical information.

“This is the first publication using the posterior cingulate to rule out frontotemporal disease,” said Dr. Bonte, the study’s lead author. “If the blood flow is significantly reduced to that structure, you have identified Alzheimer’s, and you have simultaneously excluded the frontotemporal dementias.

Amyloid fibers, those clumps of plaque-like proteins that clog up the brains of Alzheimer’s patients, have perplexed scientists with their robust structures. In laboratory experiments, they are able to withstand extreme heat and cold and powerful detergents that cripple most other proteins. The fibers are in fact so tough that researchers now are exploring ways that they can be used in nanoscale industrial applications. While they are not necessarily the cause of Alzheimer’s, they are associated with it and with many other neurological conditions, and researchers don’t yet have a way to assail these resilient molecules.

A study published this week in the advance online publication of the journal Science suggests that yeast may succeed where scientists have not. The research by a team at Whitehead Institute for Biomedical Research reports on a natural biological process by which yeast cells dismantle amyloid fibers.

“These proteins are remarkably stable,” says Susan Lindquist, director of Whitehead and lead researcher on the project. “This is the first time that anyone has found anything that can catalytically take apart an amyloid fiber.”

“Given their resilient structure, the fact that a protein can take apart these amyloids is remarkable,” says Lindquist. “It has huge implications for our understanding of the protein folding process in amyloid-related conditions.”

Diabetes mellitus is linked to a 65 percent increased risk of developing Alzheimer’s disease (AD) and affects some aspects of cognitive function differently than others, according to a new study conducted by Alzheimer's disease researchers from Rush University Medical Center.

The findings, from the Rush Alzheimer’s Disease Center’s Religious Orders Study, add to a developing body of research on a possible link between diabetes, AD, and cognitive decline. The results reported are among the first to examine how certain cognitive "systems—memory for words and events, the speed of processing information, and the ability to recognize spatial patterns—may be affected selectively in people with diabetes.

The research, by Dr. Zoe Arvanitakis, Dr. David Bennett, and colleagues at the Rush University Medical Center in Chicago, appears in the May 2004 issue of the Archives of Neurology.

Some 824 Catholic nuns, priests, and brothers participating in the Religious Orders Study were followed for an average of 5.5 years. They received detailed clinical evaluations annually, including neuropsychological testing. Over the study period, 151 of the participants developed AD, including 31 who had diabetes. The researchers found a 65 percent increase in the risk of developing AD among those with diabetes compared with people who did not have diabetes.

"The research on a possible link between diabetes and increased risk of AD is intriguing, and this study gives us important additional insights," says Neil Buckholtz, Ph.D., head of the Dementias of Aging Branch in the NIA's neurosciences program. "Further research, some currently underway, will tell us whether therapies for diabetes may in fact play a role in lowering risk of AD or cognitive decline."

Among Alzheimer’s disease caregivers short-term intensive counseling in conjunction with readily available support can significantly reduce the long-term risk of depression among husbands and wives caring for spouses with Alzheimer's disease (AD). The positive impact of these interventions continued for more than three years after the initial counseling sessions ended and persisted even after those with AD died or were placed in nursing homes, according to a study supported by the (NIA), part of the National Institutes of Health.

The findings by Mary Mittelman, Dr.P.H. and colleagues at the New York University (NYU) School of Medicine in New York City appear in the May 1, 2004, issue of the American Journal of Psychiatry. The study was conducted at the NIA-supported NYU Alzheimer's Disease Center, one of 29 such centers across the U.S. devoted to AD research and care. Dr. Mittelman's work also was supported by the National Institute of Mental Health, another component of the NIH.

"Alzheimer's disease affects the whole family, not just the patient. This research offers striking evidence that distress and depressive symptoms in family caregivers can be effectively eased and that the benefits can be sustained over a long period of time," says Sidney Stahl, Ph.D., of the NIA's Behavioral and Social Research Program.

Dr. Mittelman and her colleagues followed 406 participants in the NYU Spouse-Caregiver Intervention Study, the longest-running study of an intervention for family caregivers of people with Alzheimer's disease. Half of the spouse-caregivers, randomly assigned to an "enhanced" counseling group, participated in two individual and four family counseling sessions soon after enrolling in the study. They also attended weekly support groups. After the initial period of intensive counseling, the caregivers and their families were encouraged on an ongoing basis to contact counselors to help them cope with crises and other issues related to caring for someone with AD.

A second group of spouses was assigned to receive the usual support services for families of AD patients at the Center. Unlike those in the enhanced treatment group, these spouses did not receive formal counseling and their family members did not have contact with the counselors. Beyond receiving information about resources, the caregivers in the "usual" care group could, if they chose, participate in support groups and use the crisis counseling. Both groups of spouse-caregivers were followed regularly until 2 years after the death of their husband or wife, or until participation in the study ended.

Symptoms of depression were compared over time between the two groups. When they began the study, the two groups showed comparable levels of depressive symptoms. But after 1 year, 29.8 percent of caregivers in the enhanced treatment group had symptoms of clinical depression compared with 45.1 percent of those in the usual care (control) group. Significant differences in the mean number of symptoms were found through the third year of follow-up. The difference between the two groups gradually diminished over a 5-year follow-up period.

"The sustainability of these effects shows that an individualized program of counseling and continuing support is a potent intervention," Dr. Mittelman says in her paper. "While support and information are essential, if used in isolation they are insufficient for caregivers and their families."

"While we work to untangle the complex biology of this disease, this important finding may provide a foundation for developing comprehensive support for families and caregivers to help them through these stressful times," says Creighton Phelps, Ph.D., Director of the NIA's Alzheimer's Disease Research Centers Program.

Researchers at Oregon Health & Science University (OHSU) have identified a set of genes that appear to be involved in the development of Alzheimer's disease. They hope this information will help scientists create methods for early detection of the disease and for the development of therapeutic strategies to delay or even stop its progression. P. Hemachandra Reddy, Ph.D., of the OHSU Neurological Sciences Institute is the first and corresponding author of the paper, which will be published online on April 27, prior to its appearance in the journal Human Molecular Genetics.

"Through studying a mouse model of Alzheimer's, the research team found that a series of genes related to mitochondrial metabolism in brain cells were more active than in normal mice," Reddy said. "Mitochondria are structures located in the cytoplasm of cells that produce energy for the cell. Prior research has linked Alzheimer's to mitochondrial function. However this is the first time genes that are responsible for early cellular change in Alzheimer's disease pathogenesis have been identified."

Currently, there are no early detectable biomarkers for Alzheimer's, and there is a lack of understanding of the functional changes caused by this disease, particularly at its early stages. To intervene before neurons become irreversibly damaged, an understanding of early cellular events in the progression of Alzheimer's is critical. Studies of "pre-symptomatic" human subjects suggest that pathologic changes in the brain occur years before symptoms are evident, suggesting that the brain tissue from patients dying from Alzheimer's exhibits physiologic features indicative of a very late stage in the degenerative process.

By studying 11,283 mouse genes and using a gene chip technology called microarray, OHSU scientists were able to identify a much smaller set of distinct genes that functioned differently in the diseased mice from those in healthy mice. These genes are involved in mitochondrial energy metabolism and programmed cell death.

"This work likely will sharpen the focus of research on the possible links between mitochondrial gene expression and damage that occurs within and to neurons as Alzheimer's progresses. Understanding these links could lead to the development of novel and effective interventions for this disease," said Stephen Snyder, Ph.D., of the National Institute on Aging's (NIA) Neuroscience and Neuropsychology of Aging Program.

Surgical placement of genetically modified tissue directly into the brains of patients with Alzheimer’s disease, an experimental approach to delaying brain cell loss associated with the disease, leads to increased metabolic activity in the brain, with cells apparently responding to the insertion of growth factor-producing grafts, according to preliminary findings reported April 27 at the American Academy of Neurology meeting in San Francisco. Though the Phase I study conducted at the University of California, San Diego (UCSD) was small and designed to test safety and toxicity, the subjects may also show some early indications of reduction in the advancement of their disease, according to the study’s principal investigator Mark Tuszynski, M.D., Ph.D., professor of neurosciences at the UCSD School of Medicine.

"These results are intriguing," said Tuszynski. "If these effects are borne out in larger, controlled trials, this could be a significant advance over existing therapies for Alzheimer's disease."

Eight volunteers diagnosed with early-stage Alzheimer’s disease participated in this study, with the first surgery performed in April 2001 at UCSD’s John M. and Sally B. Thornton Hospital. Patients’ own skin cells were geneti